Năm 1966, đúng vào lúc tình hình kinh tế Trung Quốc ngày càng chuyển biến tốt đẹp, cục diện đòi hỏi Đảng Cộng sản Trung Quốc phải chuyển trọng tâm công tác sang xây dựng kinh tế, phấn đấu vì phát triển lực lượng sản xuất, thực hiện bốn hiện đại hóa, thì thảm họa "Cách mạng văn hóa" đột ngột giáng xuống đại địa Trung Quốc.

Đối với Chu Ân Lai, "Cách mạng văn hóa" là một sự đột ngột. Ông không có sự chuẩn bị tư tưởng, bị cuốn vào cơn cuồng phong bão táp này một cách bị động.

Trước khi "Cách mạng văn hóa" bắt đầu, Giang Thanh đến Thượng Hải cấu kết với Trương Xuân Kiều, "mượn Thượng Hải để tấn công Bắc Kinh", tổ chức phê phán bài viết "Hải Thụy bãi quan quan" của Phó thị trưởng Bắc Kinh, nhà sử học Ngô Hàm. Lúc đó, Chu Ân Lai là Phó Chủ tịch Trung ương Đảng, Thủ trưởng Quốc vụ viện, Giang Thanh, Trương Xuân Kiều và những người khác hẹn nhau phong tỏa thông tin với Chu Ân Lai. Sau khi bài viết được viết ra, Giang Thanh nói: "Không cho Chu Ân Lai biết." Bài viết "Bình " được đăng trên tờ "Văn hối báo" Thượng Hải ngày 10 tháng 11 năm 1965, "Nhân dân nhật báo" buộc phải đăng lại. Lời biên tập thêm vào khi đăng lại là do Chu Ân Lai xem xét và sửa chữa. Trong lời biên tập, ông nhấn mạnh phải quán triệt phương châm "Bách hoa tề phóng, bách gia tranh minh", thảo luận vấn đề bằng "phương pháp lý luận, cầu thị thực tế, lấy lý lẽ để thuyết phục người khác". Ông coi đó là một vấn đề học thuật.

Tháng 2 năm 1966, Tọa đàm công tác văn nghệ quân đội do Lâm Bạt, Giang Thanh mưu hoạch do Giang Thanh chủ trì triệu tập tại Thượng Hải. Tại cuộc họp này, họ đã công kích Chu Ân Lai, nói rằng những yêu cầu "cách mạng hóa, dân tộc hóa, quần chúng hóa" mà Chu Ân Lai đưa ra đối với sáng tác văn nghệ là "giai cấp tư sản cũng có thể đưa ra". Họ đã đội cho ông một chiếc "mũ" rất lớn.

Mùa xuân năm 1966, miền Bắc hạn hán lớn. Chu Ân Lai bận rộn với công tác chống hạn ở tám tỉnh, thành phố và khu tự trị. Ông kiêm nhiệm tổ trưởng tổ công tác chống hạn của Hà Bắc và Bắc Kinh, đi sâu vào các địa phương để thúc đẩy chống hạn. Tháng 3, Hình Đài xảy ra động đất mạnh, Chu Ân Lai bất chấp nguy hiểm dư chấn, mặt đất vẫn đang rung chuyển, ông đã vội vã đến vùng thiên tai. Tiếp theo là việc tháp tùng đoàn đại biểu Đảng và Chính phủ Albania đến thăm quan, phỏng vấn nước ta. Ngày 25 tháng 5, Nhiếp Nguyên Tử và những người khác ở Đại học Bắc Kinh đã dán bức đại tự báo gọi là "bức đại tự báo đầu tiên", kích động lôi kéo đấu tố cán bộ lão thành, xung kích các cấp ủy đảng. Chu Ân Lai đã phê phán bức đại tự báo này, nhưng Khang Sinh sau lưng Lưu Thiếu Kỳ, Chu Ân Lai, Đặng Tiểu Bình, đã đem bản thảo đại tự báo đưa cho Mao Trạch Đông đang ở ngoài địa phương. Đại tự báo được phát trên đài phát thanh. Sau đó, Chu Ân Lai dẫn đầu đoàn đại biểu Đảng và Chính phủ Trung Quốc đi thăm Romania, Albania, Pakistan, sau khi về nước, lại bận rộn tiếp đón Vương thái tử Nepal Birendra Shah. Khi công tác đối ngoại tạm lắng xuống, thì đã là lúc Mao Trạch Đông phê bình phái tổ công tác. Tại hội nghị Trung ương Đảng, Chu Ân Lai đã gánh vác trách nhiệm về việc này, nói rằng: Vấn đề tổ công tác, mấy người chúng ta làm việc ở Trung ương Bắc Kinh đều phải chịu trách nhiệm. Đồng thời, ông cũng mang tính bảo vệ mà nói rằng: Cán bộ của tổ công tác "đại đa số đều là tốt". Tại Hội nghị toàn thể lần thứ 11 Ban Chấp hành Trung ương khóa VIII, khi thảo luận về "Quyết định về Đại cách mạng văn hóa vô sản", Chu Ân Lai cùng Đào Trúc bàn bạc và được sự đồng ý của Mao Trạch Đông, đã xóa bỏ những cách gọi như "băng nhóm đen", "đường dây đen" trong bản thảo gốc, đồng thời thêm vào không ít quy định chính sách mang tính hạn chế, như phân biệt nghiêm ngặt hai loại mâu thuẫn có tính chất khác nhau, đối với đội ngũ cán bộ phải đối xử phân biệt, số tốt và tương đối tốt là đại đa số, phải đoàn kết 95% trở lên cán bộ và quần chúng; đấu văn không đấu võ; không đối lập hóa phong trào với sản xuất; bảo vệ nhân viên khoa học kỹ thuật, v.v.

Hội nghị mở rộng Bộ Chính trị Trung ương tháng 5 năm 1966 và Hội nghị toàn thể lần thứ 11 khóa VIII tháng 8 là dấu hiệu cho thấy "Cách mạng văn hóa" được phát động toàn diện. Bè lũ Lâm Bạt, Giang Thanh giương cao tấm biển "Văn cách Trung ương", đứng sau giật dây học sinh, hồng vệ binh "nổi dậy", "thiêu đốt", "oanh tạc" cán bộ lãnh đạo các mặt, mưu đồ làm cho thiên hạ đại loạn, để từ trong hỗn loạn mà đoạt quyền. Quảng đại cán bộ trong và ngoài Đảng lo âu khôn tả, hy vọng Trung ương ổn định cục diện. Sau Hội nghị toàn thể lần thứ 11 Ban Chấp hành Trung ương khóa VIII, Chu Ân Lai chủ trì công tác thường ngày của Bộ Chính trị Trung ương. Ông hết sức bình ổn cục diện, nhưng làm việc này vô cùng khó khăn. Lúc đó, quyền lãnh đạo thực tế của "Cách mạng văn hóa" bị bè lũ Lâm Bạt, Giang Thanh, Trần Bá Đạt, Khang Sinh nắm giữ, và rõ ràng nhận được sự ủng hộ của Mao Trạch Đông. Đây là một cục diện cực kỳ phức tạp đan xen, đây là một cuộc đấu tranh liên tục và khúc chiết.

Một số nhà văn nước ngoài miêu tả rằng: "Chu Ân Lai giống như một kỵ mã tuyệt vời đang cố gắng cưỡi trên lưng một con ngựa đứt cương, và cuối cùng chế ngự được nó."

Cái gọi là "Cách mạng văn hóa" giống như hồng thủy mãnh thú, lúc này đã xung kích vào cơ quan lãnh đạo đảng chính địa phương và các bộ phận kinh tế, hồng vệ binh xung kích cơ quan, lôi kéo đấu tố cán bộ liên tục xảy ra. Cuối tháng 8, Chu Ân Lai chỉ thị Thành ủy Bắc Kinh thành lập Tổng liên lạc hồng vệ binh đại học và trung học Bắc Kinh tại Cung văn hóa người lao động. Liên lạc cái gì? Ông muốn đưa hồng thủy vào lòng sông để chảy. Ông nhân danh Trung ương Đảng, Quốc vụ viện thiết lập văn phòng trong tổng liên lạc, kịp thời giải quyết những vấn đề do hồng vệ binh đặt ra. Tiếp theo, ông triệu tập tọa đàm hồng vệ binh, tuyên truyền, giải thích chính sách của Đảng. Từ cuối tháng 8 đến giữa tháng 12, hơn ba tháng này, Chu Ân Lai tham gia hội nghị báo cáo quy mô lớn, tọa đàm của hồng vệ binh hơn 40 lần; các cuộc gặp gỡ nói chuyện quy mô nhỏ, cá nhân lại càng nhiều hơn. Có cuộc họp kéo dài bốn, năm tiếng, có cuộc họp suốt đêm, ông tìm mọi cách hướng dẫn thanh thiếu niên hành động theo chính sách của Đảng. Trong các bài phát biểu, Chu Ân Lai nhiều lần chỉ ra rằng trong 17 năm kể từ khi thành lập nước, thành tích công tác của Đảng và Chính phủ lớn hơn khuyết điểm, phải phân biệt hai loại mâu thuẫn có tính chất khác nhau, đối với cán bộ phải chia đôi mà nhìn; người phạm sai lầm về phương hướng, đường lối, không có nghĩa là "băng nhóm đen", cũng không phải là không cách mạng, càng không phải là phản cách mạng. Ông ân cần bảo ban hồng vệ binh: "Không thể nói tất cả các lãnh đạo đại học, trung học trong toàn Trung Quốc đều là những kẻ cầm quyền đi theo con đường tư bản chủ nghĩa, lãnh đạo các cơ quan đảng chính đều là những kẻ cầm quyền đi theo con đường tư bản chủ nghĩa", "Một số đồng chí lãnh đạo ở một số cơ quan lãnh đạo phạm sai lầm, mà sai lầm này dù có là sai lầm đường lối, sai lầm phương hướng trong một thời kỳ nào đó, thì cũng không thể đánh đồng là 'băng nhóm đen'". "Cho nên, không phải nói tất cả cơ quan lãnh đạo đều phải 'oanh tạc', không phải tất cả người lãnh đạo đều là sai lầm đường lối, sai lầm phương hướng, không phải tất cả người lãnh đạo đều là 'băng nhóm đen'."

Trường học "bừng bừng náo động đình học cách mạng", những thanh niên ngây thơ lao ra xã hội, bắt đầu cuộc đại liên kết trải khắp thành thị và nông thôn trên toàn quốc, khắp nơi "nổi dậy", xã hội dao động bất an. Giữa tháng 9, "Quy định về cách mạng văn hóa nông thôn dưới cấp huyện", "Thông báo về việc nắm bắt cách mạng thúc đẩy sản xuất" của Trung ương Đảng do Chu Ân Lai định bản thảo, đã được báo cáo lên Mao Trạch Đông rồi ban hành. Trong đó quy định: Các đơn vị hễ đã triển khai "Cách mạng văn hóa", nên dưới sự lãnh đạo thống nhất của cấp ủy, nhanh chóng thành lập hai ban kíp nắm bắt cách mạng và nắm bắt sản xuất, nắm bắt nghiệp vụ; "Cách mạng văn hóa các cấp dưới huyện, vẫn kết hợp tiến hành theo bố trí 'Tứ thanh' ban đầu"; "Học sinh, hồng vệ binh Bắc Kinh và ngoại tỉnh", "đều không được đến cơ quan các cấp dưới huyện và xã, đội để liên kết"; "Công nhân viên các xí nghiệp sản xuất, đơn vị xây dựng cơ bản, nghiên cứu khoa học, thiết kế và ngành thương mại, dịch vụ, đều phải kiên thủ cương vị", "Hồng vệ binh và học sinh cách mạng của trường học không được đi vào"; v.v. Sau khi hai văn kiện này được ban hành, các cấp ủy đảng đã thở phào nhẹ nhõm. Chúng đã duy trì sự ổn định tương đối của mặt trận sản xuất xây dựng và các đơn vị cơ sở thành thị nông thôn, chế ước ảnh hưởng mang tính phá hủy trong thời kỳ đầu của "Cách mạng văn hóa".

Cuối tháng này, Chu Ân Lai chủ trì duyệt chuyển đề nghị của Tổng tham mưu bộ, Tổng chính trị bộ Quân giải phóng nhân dân Trung Quốc về việc các đơn vị sự nghiệp xí nghiệp công nông nghiệp, cơ quan đảng chính, đoàn thể quần chúng không thành lập hồng vệ binh và các tổ chức khác, được Mao Trạch Đông đồng ý rồi ban hành. Cùng ngày, lại báo cáo Mao Trạch Đông rồi ban hành chỉ thị của Trung ương Đảng: Học sinh và hồng vệ binh không đến bệnh viện liên kết, nội bộ bệnh viện xử lý theo đề nghị của Tổng tham mưu bộ, Tổng chính trị bộ nói trên. Chu Ân Lai còn đặc biệt thêm một câu: "Đã có tổ chức hồng vệ binh, không phát triển nữa, cũng không tiến hành liên kết trong ngoài nữa", yêu cầu họ tự động giải thể.

Cuối tháng này, khi xem xét bản thảo xã luận Quốc khánh của tờ "Nhân dân nhật báo", Chu Ân Lai cho rằng "viết hai loại mâu thuẫn không rõ ràng, điều này sẽ gây ảnh hưởng đến việc lãnh đạo phong trào hiện tại". Và ông đã trực tiếp sửa chữa. Ngày 1 tháng 10, trong bài phát biểu tại Đại hội kỷ niệm 17 năm Quốc khánh, Lâm Bạt đưa ra "Cuộc đấu tranh giữa đường lối cách mạng vô sản với đường lối phản cách mạng của giai cấp tư sản". Cùng tháng, Mao Trạch Đông đưa ra "Triệt để phê phán đường lối phản động giai cấp tư sản". Tạp chí "Hồng kỳ" số 13 xuất bản ngày 1 tháng 10 cũng đăng xã luận, đồng thời đưa ra "Đối với đường lối phản động giai cấp tư sản, nhất định phải triệt để phê phán." Chu Ân Lai không đồng ý với cách nói này, vì thế đã đặc biệt tìm Mao Trạch Đông, giải thích rằng vấn đề đường lối từ trước đến nay trong Đảng đều nói là khuynh hướng "tả" hữu khuynh, không có cách nói như "đường lối phản động giai cấp tư sản", nói như vậy có thích hợp không? Mao Trạch Đông kiên trì quan điểm của mình. Chu Ân Lai thì trong những lần sau đó tiếp kiến các bài phát biểu của đại biểu quần chúng, đã nhiều lần nhấn mạnh sai lầm "đường lối phản tư" là vấn đề nhận thức, thuộc mâu thuẫn nội bộ nhân dân.

Đối với lời nói và việc làm của Chu Ân Lai, bè lũ Giang Thanh cảm thấy vô cùng phiền muộn. Cuối tháng 9, Giang Thanh bảo Trần Bá Đạt đưa cho Chu Ân Lai một phần cái gọi là tài liệu báo cáo của tổ chức quần chúng một số học viện, trong đó công kích Chu Ân Lai "hòa bùn loãng". Dưới sự thụ ý của Giang Thanh, Khang Sinh, Trần Bá Đạt, xã luận tạp chí "Hồng kỳ" do Vương Lực, Quan Phong chấp bút, đã nhắc đến việc phản ánh "chủ nghĩa chiết trung". Đại tự báo Đại học Thanh Hoa cũng chỉ trích "Thủ tướng Chu có chủ nghĩa chiết trung". Bè lũ Lâm Bạt, Giang Thanh công khai vu khống Chu Ân Lai là "đội trưởng chữa cháy". Thế nhưng, Chu Ân Lai không vì thế mà ngừng thực hiện các biện pháp ổn định cục diện. Ông lại chủ trì soạn thảo và ban hành văn kiện Trung ương Đảng, chỉ ra rằng: "Tổ chức học sinh cách mạng không được hạn chế hành động tự do của tổ công tác ban đầu hoặc nhà đương cục trường học và đồng chí lãnh đạo cơ quan đảng chính cấp trên, khiến họ không có được sự nghỉ ngơi cần thiết." "Các bộ phận cơ mật, yếu hại, tin tức, phát thanh và bộ phận đầu não cục Trung ương, tuyệt đối không tiến hành liên kết trong ngoài của quần chúng cách mạng." "Không được can thiệp vào cách mạng nội bộ cơ quan hoặc cản trở công tác bình thường của cơ quan, không được dẫn dắt quần chúng ra vào phòng làm việc của cơ quan, đồn trú hoặc phong tỏa cơ quan, lục soát tài liệu cơ quan, hoặc yêu cầu thiết lập trạm liên lạc, đặc biệt là không cho phép đi vào bộ phận cơ mật, thông tin và bảo mật kỹ thuật trong cơ quan." Văn kiện chỉ ra rằng, phương pháp trên, có thể áp dụng tương tự đối với liên kết cách mạng giữa tổ chức học sinh cách mạng với công xã nông thôn, xí nghiệp thành phố, đơn vị sự nghiệp và cơ quan thiết kế nghiên cứu khoa học, "cũng không được can thiệp vào vấn đề sản xuất, nghiệp vụ và cách mạng của bản thân họ". Đầu tháng 11, "phái nổi dậy" Vương Hồng Văn và những người khác ở Thượng Hải kích động quần chúng công kích Thành ủy Thượng Hải, ngày 10 đã tạo ra "Sự kiện An Đình" khiến giao thông toàn tuyến đường sắt Hỗ Ninh bị gián đoạn hơn 30 tiếng đồng hồ. Chu Ân Lai, Đào Trúc đã phê phán nghiêm khắc đối với họ. Thế nhưng, Trương Xuân Kiều do "Văn cách Trung ương" phái đến Thượng Hải xử lý sự kiện này, lại đạt được thỏa thuận với Vương Hồng Văn. Đồng ý với yêu cầu của họ, bồi thực cho mình một thế lực bè nhóm tiếm quyền đoạt đảng.

Ở Trung ương, Chu Ân Lai tiếp tục nỗ lực kiểm soát cục diện. Giữa tháng 11, ông liệt kê một loạt đơn vị làm trọng điểm, không cho phép người bên ngoài đến xung kích. Cùng tháng, ông soạn thảo thông báo tạm hoãn ra ngoài liên kết của giáo viên học sinh đại học và trung học Bắc Kinh. Ông còn thực hiện một số biện pháp khác. Thế nhưng, do sự cản trở, phá hoại của bè lũ Lâm Bạt, Giang Thanh, rất nhiều biện pháp không thể thực hiện được.

Nửa cuối năm 1966, "Tổ Văn cách Trung ương" đã thông qua "phái nổi dậy" tung ra mâu thuẫn giữa "văn cách mới và chính phủ cũ", chĩa mũi nhọn vào Quốc vụ viện và Thủ tướng Chu Ân Lai. Đầu năm 1967, trên đường phố Bắc Kinh liên tiếp xuất hiện các khẩu hiệu đả đảo Chu Ân Lai. Giang Thanh từng nhiều lần triệu tập Hoàng Vĩnh Thắng, Ngô Pháp Hiến, Diệp Quần, Lý Tác Bằng, Khâu Hội Tác, Trương Xuân Kiều, Diêu Văn Nguyên tại Điêu Ngư Đài để phỉ báng Chu Ân Lai. Chu Ân Lai vẫn đứng vững như bàn thạch. Ngày 18 tháng 2, khi tiếp kiến đại biểu "phái nổi dậy" khẩu công nghiệp quốc phòng, ông tiếp tục chỉ ra rằng: Đại quyền tuyên truyền, tài chính, ngoại giao, quốc phòng, công nghiệp quốc phòng thuộc về Trung ương, không thể đoạt; phái đi theo con đường tư bản chủ nghĩa có nơi chưa chắc đã có, cho dù có thì cũng chỉ là số ít. Ngày 21 tháng 3, ông thêm đoạn này vào một văn kiện: "Phải đối xử chính xác với vấn đề cán bộ. Đối với họ phải tiến hành điều tra nghiên cứu, phân tích giai cấp. Đối với cán bộ lãnh đạo các cấp phạm sai lầm phải căn cứ vào chính sách của Đảng, tùy theo tình tiết nặng nhẹ mà xử lý phân biệt, không được không phân biệt rõ trắng đen, vơ đũa cả nắm, một mực đánh đổ." Khang Sinh đã đội cho đường lối ngoại giao chiếc mũ "Tam giáng nhất diệt", có người thông báo cho Chu Ân Lai, Chu Ân Lai nói: "Không thông." Khi ông chủ trì cuộc họp chóp bu Trung ương, còn thông qua "Thông báo của Trung ương Đảng về việc cấm kích động nông dân vào thành phố đấu võ".

Lâm Bạt, "Bè lũ bốn tên" lợi dụng "Cách mạng văn hóa" tiếm quyền đoạt đảng, thủ đoạn hàng đầu của họ là đánh đổ tất cả nhà lãnh đạo cơ quan đảng chính. Cho nên, bảo vệ lãnh đạo cán bộ hay là đánh đổ lãnh đạo cán bộ, là tiêu điểm đấu tranh cực kỳ gay gắt lúc bấy giờ. Trong những năm tháng giống như bão tố này, Chu Ân Lai đứng ở vị trí trung ương, ông vắt óc suy nghĩ, nỗ lực bảo vệ tất cả các đồng chí mà ông có thể bảo vệ.

Tháng 11 năm 1965, sau khi tờ "Nhân dân nhật báo" buộc phải đăng lại bài viết "Bình Hải Thụy bãi quan quan" của Diêu Văn Nguyên, một mặt Chu Ân Lai chủ trương phải nói lý, mặt khác từng nói với Ngô Hàm rằng: "Lão Ngô Hàm, tôi đổi cho anh một công việc thế nào?" Biện pháp bảo vệ này, sau đó do sự phát triển nhanh chóng của cục diện mà không thể thực hiện được. Ngay từ đầu "Cách mạng văn hóa", Chu Ân Lai đã chỉ thị Tư lệnh Khu thú vệ Bắc Kinh Phó Sùng Bích đối với La Thụy Khanh phải "bảo vệ cho tốt, phải bảo mật, không được để người khác cướp mất". Ông chỉ thị Ngô Pháp Hiến sắp xếp La Thụy Khanh vào bệnh viện không quân, Ngô Pháp Hiến lại thỉnh thị Diệp Quần rồi từ chối. La Thụy Khanh đành phải đưa đến một bệnh viện khác. Khi có người muốn La Thụy Khanh tham gia hội nghị đấu tố, Chu Ân Lai chỉ thị: Trong thời gian phẫu thuật không được đấu tố. Có người muốn lôi kéo La Thụy Khanh đi, Chu Ân Lai nói: "Tuyệt đối không được để bắt người." Khi một số người vẫn lôi kéo La Thụy Khanh đi, Chu Ân Lai lặp đi lặp lại làm công tác, cuối cùng đã đòi lại được người. Trong "Cách mạng văn hóa", sự bảo vệ của Chu Ân Lai đối với các nguyên soái lại càng là điều ai cũng biết. Ông ít khi nghĩ cho bản thân mình, nhưng lại quan tâm chu đáo đối với các đồng chí chiến đấu. Từ tháng 12 năm 1966 đến cuối tháng giêng năm sau trong 50 ngày, Chu Ân Lai tiếp kiến phái nổi dậy Học viện Ngoại giao năm lần, cộng lại hơn 20 tiếng, trong đó có một nửa là thuyết phục họ đối xử chính xác với Trần Nghị. Ngày 31 tháng 12, "phái nổi dậy" các học viện quân sự liệt kê mấy vị nguyên soái làm đại biểu đường lối phản động giai cấp tư sản toàn quân, Chu Ân Lai liền làm công tác với họ, nói rằng: Hai Phó Chủ tịch Trần, Diệp và ba Phó Chủ tịch Lưu, Từ, Nhiếp là ủng hộ Chủ tịch Mao, "lấy họ làm đại biểu đường lối phản động giai cấp tư sản toàn quân, là không phù hợp với thực tế". Sau "Phản kích Nịch lưu tháng Hai", Trần Bá Đạt, Thích Bản Vũ kích động quần chúng công kích Trần Nghị, Chu Ân Lai chỉ thị Khu thú vệ Bắc Kinh bố trí biện pháp bảo vệ an toàn cho Trần Nghị. Ông kiên quyết phản đối các khẩu hiệu và biểu ngữ "Đả đảo Trần Nghị". "Phái nổi dậy" mỗi lần đấu tố Trần Nghị, Chu Ân Lai đều phải tự mình tham gia, đây là sự bảo vệ cực kỳ mạnh mẽ, nhưng lại đồng thời cũng giống như bị đấu tố cùng. Có một lần, sau khi làm việc liên tục 18 tiếng, ông lại vì bị một nhóm người vây công lâu ngày, mà bệnh tim tái phát. Đối với việc bảo vệ Hạ Long, Chu Ân Lai cũng đã nỗ lực lớn nhất. Tháng 7 năm 1966, Khang Sinh vu khống Hạ Long và những người khác "điều động quân đội làm binh biến tháng Hai" ở Bắc Kinh. Tháng 8, Lâm Bạt xúi giục Ngô Pháp Hiến ngụy tạo tài liệu vu khống Hạ Long. Tháng 12, để Hạ Long có thể làm việc và nghỉ ngơi bình thường, Chu Ân Lai giúp ông chuyển đến cư trú tại Lục sở mới Quốc vụ viện. Cuối tháng, Giang Thanh kích động quần chúng nổi dậy chống Hạ Long.

Ngày 9 tháng 1 năm 1967, Lâm Bạt trực tiếp công kích Hạ Long. Tiếp theo, nhà của Hạ Long bị khám xét. Chu Ân Lai chuyển nơi ở của Hạ Long đến Tây Hoa Sảnh Trung Nam Hải. Chẳng bao lâu sau, Trung Nam Hải cũng chia thành hai tổ chức quần chúng. Chu Ân Lai nói với Hạ Long: Bây giờ Trung Nam Hải cũng không an toàn, tôi tìm cho anh một nơi yên tĩnh khác, nghỉ ngơi một chút, mùa thu lại đón anh về. Ông chuyển nơi ở của Hạ Long đến một nơi nào đó ở Tây Sơn. Đối ngoại, ông liên tục dặn dò "phái nổi dậy" Tổng cục Thể dục Quốc gia rằng: Thủ tướng không đồng ý đấu tố đồng chí Hạ Long. Ngày 22 tháng 2, Giang Thanh muốn Chu Ân Lai biểu thái "lôi Hạ Long ra". Bị Chu Ân Lai cự tuyệt nghiêm khắc. Nhưng sau đó Lâm Bạt, Giang Thanh dò biết nơi ẩn náu của Hạ Long, đã chuyển dời ông đi, Chu Ân Lai không bao giờ tìm thấy ông nữa. Cho đến khi Lâm Bạt ngã chết, Chu Ân Lai mới biết Hạ Long đã qua đời; ông phái người chuyên trân đón phu nhân Hạ Long Tiết Minh trở về, những đứa trẻ thất lạc năm năm cũng được đoàn tụ. Bành Đức Hoài bị Giang Thanh xúi giục "phái nổi dậy" cướp đi từ Thành Đô đến Bắc Kinh vào tháng 12 năm 1966. Đơn vị của Bành Đức Hoài thỉnh thị Trung ương, Chu Ân Lai ban hành hai chỉ thị: (1) Quân khu Thành Đô phái bộ đội cùng với hồng vệ binh hộ tống đồng chí Bành Đức Hoài đến Bắc Kinh. Suốt dọc đường không cho phép bất kỳ ai giữ lại, không được có bất kỳ lời nói hành vi nhục mạ nào đối với ông, tuyệt đối bảo đảm an toàn cho ông. (2) Không đi máy bay, do Quân khu Thành Đô liên hệ tàu hỏa đến Bắc Kinh. (3) Khu thú vệ Bắc Kinh phái bộ đội đợi ở ga Bắc Kinh, và phụ trách sắp xếp chỗ ở, học tập cho đồng chí Bành Đức Hoài. Hồng vệ binh cướp đoạt Bành Đức Hoài đến ga xe lửa Bắc Kinh, lập tức báo cáo Thích Bản Vũ, Thích Bản Vũ hớn hở thông báo tin này tại cuộc họp chóp bu "Văn cách", vừa vặn Chu Ân Lai có mặt. Ông lập tức đứng dậy nói: Việc này do tôi xử lý, do tôi phái người đi đón. Sau đó ông rời khỏi phòng họp, tự mình đi sắp xếp. Trong thời gian Bành Đức Hoài tạm thời bị "giám hộ", từ cuối năm cho đến trước khi được tổ chuyên án quản lý vào tháng 7 năm 1967, ông không phải chịu đựng sự tra tấn và tàn phá phi nhân tính như sau này.

Đối với các nguyên soái khác, Chu Ân Lai cũng đặc biệt quan tâm. Trong thời kỳ hỗn loạn của "Cách mạng văn hóa", ông từng vào lúc đêm khuya vắng vẻ, dẫn dắt Phó Sùng Bích và những người khác, đến nơi ở của một số nguyên soái, thị sát công tác cảnh vệ ở đó. Đầu tháng 2 năm 1967, "phái nổi dậy" quậy phá ở Tam Tọa Môn, mũi nhọn chĩa vào Từ Hướng Tiền. Chu Ân Lai hết sức coi trọng việc này, đồng thời thông báo cho Nhiếp Vĩ Trân, Diệp Kiếm Anh, Dương Thành Vũ, Tiêu Hoa, Phó Sùng Bích và những người khác. Bè lũ Lâm Bạt, Giang Thanh chống "Nịch lưu tháng Hai", bắt "một nhúm trong quân đội", một số tổ chức quần chúng muốn xung kích nơi ở của các nguyên soái. Chu Ân Lai đặc biệt tìm lãnh đạo Khu thú vệ nghiên cứu biện pháp bảo vệ, yêu cầu họ sắp xếp các nguyên soái ở nơi an toàn, tăng cường cảnh vệ, đồng thời nghiên cứu biện pháp ứng phó cần thiết khi các nguyên soái bị đe dọa. Ngày 1 tháng 8 năm quân kỷ năm đó, Lâm Bạt, Giang Thanh và những người khác kiên quyết phản đối Từ Hướng Tiền, Nhiếp Vĩ Trân, Diệp Kiếm Anh dự chiêu đãi hội, Chu Ân Lai quyết định trực tiếp thỉnh thị Mao Trạch Đông, được Mao Trạch Đông đồng ý, ba vị nguyên soái vẫn tham gia chiêu đãi hội. Để tránh ngoài ý muốn, Chu Ân Lai còn bố trí lộ trình xe chạy của các nguyên soái từ nơi ở đến Đại hội đường Nhân dân. Tháng 10, các nguyên soái đều ở Tây Sơn, Giang Thanh xúi giục tổ chức quần chúng đi lục soát núi. Chu Ân Lai sau khi biết được, lập tức chỉ thị Phó Sùng Bích phái hai trung đoàn đến khuyên can, cảnh vệ.

Tháng 12 năm 1966, khi Chu Ân Lai hay tin Bành Chân, Lưu Nhân, Vạn Lý, Hạ Diễn và những người khác bị lôi kéo đi, lập tức lệnh cho Phó Sùng Bích, Chu Vinh Hâm tìm người về. Ông nói: "Không thể mở tiền lệ này, không thể tùy tiện bắt người đi". Đồng thời chỉ thị phải bảo vệ họ cho tốt. Sau đó, Khu thú vệ đã tìm được người, báo cáo với Chu Ân Lai, Chu Ân Lai phê phán tổ chức bắt người. Khi một số người muốn lôi kéo đấu tố Bạc Nhất Ba, Chu Ân Lai phê lệnh Bạc "dưỡng sức sáu tháng". Đi Quảng Châu. Cuối tháng 12, "phái nổi dậy" Ủy ban Kinh tế Quốc gia đi Quảng Châu lôi kéo Bạc Nhất Ba, Tỉnh ủy Quảng Đông báo cáo Văn phòng Trung ương, Chu Ân Lai chỉ thị: Nên do quân khu phái đội ngũ theo ba điều của Bành Đức Hoài, đi tàu hỏa hộ tống về Bắc Kinh. Sau đó, Bạc Nhất Ba trong thời gian bị "giám hộ", chịu đủ mọi sự tra tấn, Chu Ân Lai chỉ thị đưa ông vào bệnh viện, tiến hành điều trị và bảo vệ. Khi Khang Sinh kích động một số người tạo ra cái gọi là "Vụ án phản tặc sáu mươi mốt người", Chu Ân Lai trực tiếp soạn thảo điện báo gửi Cục Tây Bắc Trung ương Đảng và tỉnh Cát Lâm, chỉ ra rằng vấn đề ra tù của Lưu Lan Đào, Triệu Lâm thì Trung ương đã biết, đồng thời viết thư cho Mao Trạch Đông, đề xuất rõ ràng việc ra tù của họ quả thực do "Trung ương quyết định, Đại hội VII, Đại hội VIII lại đều đã xem xét qua, cho nên Trung ương phải thừa nhận biết việc này".

Trong "Cách mạng văn hóa", Lâm Bạt, Giang Thanh kích động quần chúng đánh đổ Lưu Thiếu Kỳ, Đặng Tiểu Bình, Chu Ân Lai thì tìm mọi cách quan tâm họ, tốn kém rất nhiều tinh thần lực. Hội nghị toàn thể lần thứ 11 Ban Chấp hành Trung ương khóa VIII triệu tập tháng 8 năm 1966, ban đầu định họp năm ngày từ ngày 1 đến ngày 5. Đến ngày 4 tháng 8, quyết định kéo dài, họp hội nghị sinh hoạt Bộ Chính trị. Giang Thanh ở bên dưới bố trí muốn mọi người phê phán Lưu Thiếu Kỳ, Đặng Tiểu Bình. Hội nghị sinh hoạt vừa bắt đầu, người xung phong đánh trận đầu là Tạ Phú Công Trị, trong mấy cuộc họp chỉ có Chu Ân Lai, Đào Trúc là từ đầu đến cuối không phát biểu. Tháng 9, tại đại hội vạn người hồng vệ binh triệu tập ở Sân vận động Tiên Nông Đàn Bắc Kinh, khi Chu Ân Lai đang phát biểu, một góc hội trường đột nhiên hô lên khẩu hiệu "Đả đảo Lưu Thiếu Kỳ". Chu Ân Lai sau khi nghe thấy, lập tức quay người lại, quay lưng về phía hội trường, tỏ ý phản đối. Cho đến khi hội trường bình tĩnh lại ông mới tiếp tục phát biểu, nói rằng: Cho dù là đồng chí phạm sai lầm đường lối, thì cũng không thể nói anh ta là không cách mạng, càng không thể nói anh ta là phản cách mạng. Giữa tháng 10, có học sinh dán đại tự báo "Đả đảo Lưu Thiếu Kỳ" tại ***, Chu Ân Lai phái Đồng Tiểu Bằng và những người khác đi bố trí khuyên can. Lúc này, "phái nổi dậy" Đại học Thanh Hoa muốn Vương Quang Mỹ đến nghe phê phán, Chu Ân Lai phê thị: "Tôi chuẩn bị phái người đi thu âm, mang về cho đồng chí Vương Quang Mỹ, mà không cần cô ấy tham gia hội nghị." Giữa tháng 11, tổ chức quần chúng Học viện Chính pháp Trung ương muốn mở hội nghị phê phán Bí thư thứ nhất Thành ủy Bắc Kinh Lý Tuyết Phong, truy từ ông ta lên Lưu Thiếu Kỳ, Đặng Tiểu Bình. Chu Ân Lai sau khi biết được đã thông báo Tân Hoa Xã: Vấn đề Lưu, Đặng Trung ương đã giải quyết, không nên làm trong quần chúng, Trung ương không ủng hộ họ mở hội nghị như vậy, Tân Hoa Xã, báo Nhân dân nhật báo, đài phát thanh đều không được phái người tham gia. Ông dặn dò Đặng Tiểu Bình, yêu cầu ông cố gắng ít ra ngoài Trung Nam Hải. Tháng 12, tổ chức quần chúng Đại học Thanh Hoa lại đề xuất muốn lôi kéo Vương Quang Mỹ về Thanh Hoa kiểm điểm, thỉnh thị "Văn cách Trung ương". "Văn cách Trung ương" trả lời: Phàm là hành động cách mạng đều ủng hộ. Chu Ân Lai sau khi biết được đã dặn dò, nếu đến đòi người thì nhất định phải thỉnh thị ông, họ lôi kéo Vương Quang Mỹ liền liên kết với Lưu, Đặng, đối với Lưu, Đặng không thích hợp áp dụng biện pháp lôi kéo đấu tố. Tháng 1, dưới sự xúi giục của Giang Thanh, Khoái Đại Phú dùng lời nói dối mưu đồ lừa Vương Quang Mỹ ra khỏi Trung Nam Hải, Chu Ân Lai sau khi biết được đã nhanh chóng lái xe đến nhà Lưu Thiếu Kỳ, đáng tiếc Vương Quang Mỹ đã bị cướp đi đến Thanh Hoa Viên. Chu Ân Lai lập tức gọi điện thoại phê phán Khoái Đại Phú, chỉ thị ông nhanh chóng đưa Vương Quang Mỹ trở về. Khoái Đại Phú phớt lờ chỉ thị của Chu Ân Lai, Chu Ân Lai liền phái thư ký đến Thanh Hoa giục ngồi, cuối cùng đã đón được Vương Quang Mỹ về. Cùng tháng, "phái nổi dậy" Bắc Kinh hô hào ngoài các cửa Trung Nam Hải muốn lôi kéo đấu tố Lưu Thiếu Kỳ, Đặng Tiểu Bình và các đồng chí phụ trách khác, đã bị Chu Ân Lai cự tuyệt dứt khoát. Tháng 7, Giang Thanh, Khang Sinh, Trần Bá Đạt và những người khác nhân cơ hội Mao Trạch Đông không ở Bắc Kinh, đã mưu hoạch hơn 100 tổ chức quần chúng tổng cộng hơn 1,5 vạn người dựng lều trại ngoài cửa Tây Trung Nam Hải, muốn lôi kéo Lưu Thiếu Kỳ ra khỏi Trung Nam Hải, mấy trăm loa phóng thanh chĩa vào Trung Nam Hải gầm thét ngày đêm. Trong sự tấn công của ngọn sóng dữ dội cuồn cuộn này, Chu Ân Lai một mình chống đỡ cục diện nguy hiểm. Ông tự mình gọi điện thoại phê phán đầu sỏ tổ chức quần chúng nói rằng: "Các anh nếu xông vào Trung Nam Hải, chính là sai lầm, sai lầm, sai lầm." Ông kiên định nói: "Tôi dù có đại bác oanh tạc, cũng không thể rời khỏi Trung Nam Hải! Trung Nam Hải là nơi tọa lạc của Trung ương Đảng, các anh nếu muốn xông vào Trung Nam Hải, trừ phi bước qua người tôi." Ông nói với những người bên cạnh rằng: "Hễ tôi ở đây, loa phóng thanh chỉ có thể hô, 'phái nổi dậy' không dám xông vào. Tôi mà đi rồi, họ xông vào thì tính sao? Các đồng chí lão thành ở trong Trung Nam Hải tính sao?" Ông liều mình để bảo vệ Lưu Thiếu Kỳ, Đặng Tiểu Bình và rất nhiều cán bộ lãnh đạo ẩn náu trong Trung Nam Hải. Năm 1968, Lưu Thiếu Kỳ bệnh nặng, Chu Ân Lai còn động viên nhân viên y tế bệnh viện Bắc Kinh đi hộ tống kiến thiết. Ông đã làm tất cả những gì mình có thể làm trong môi trường lúc bấy giờ.

Sự bảo vệ cán bộ của Chu Ân Lai trong "Văn cách", quả thực viết không sao tả xiết. Ông bằng nghệ thuật đấu tranh cao siêu khéo léo, bảo vệ rất nhiều người vượt ải: Ông trong sóng gió kinh tâm động phách, khiến rất nhiều người có được an toàn. Ông hết đợt này đến đợt khác tiếp đón cán bộ lãnh đạo bị đấu tố vào ở Trung Nam Hải hoặc sắp xếp ở nơi đáng tin cậy: Ông hết lần này đến lần khác thuyết phục hồng vệ binh và "phái nổi dậy" phải tôn trọng Tống Khánh Linh và những nhân vật nổi tiếng khác; ông khuyên "phái nổi dậy" không được lôi kéo đấu tố, đấu văn không đấu võ, ông chỉ thị phải bảo vệ cơ quan Chính hiệp, nhân sĩ dân chủ, đồng thời tiến hành bảo vệ trực tiếp đối với một loạt nhân sĩ dân chủ tầng trên. Ông bảo vệ các lãnh đạo tôn giáo như Ban Thiền. Ông tự mình viết bản điện báo yêu cầu áp dụng phương châm bảo vệ đối với đại biểu dân tộc thiểu số Hà Trại Phúc Đỉnh và những người khác. Đối với không ít nhà khoa học nổi tiếng như Tiễn Học Sâm, Quý Tứ Quang, Hoa La Hoa Lạc v.v., ông cũng tìm mọi cách bảo vệ qua lại. Rất nhiều trí thức, cán bộ nhà nước thậm chí đảng viên bình thường, quần chúng thông thường, đều ghi nhớ sâu sắc sự quan tâm và yêu mến của Chu Ân Lai đối với mình trong những con sóng dữ dội đó. Đối với cán bộ trong và ngoài Đảng bị lôi kéo đấu tố thậm chí bị "bãi chức", ông phê lệnh đãi ngộ tiền lương không thay đổi, bảo đảm cuộc sống của họ. Có đôi khi, ông căn cứ vào phê lệnh bảo vệ ai đó của Mao Trạch Đông, lập danh sách bảo vệ một số lượng lớn; có đôi khi, biện pháp bảo vệ cán bộ mà ông áp dụng sau sự việc đã nhận được sự ủng hộ của Mao Trạch Đông. Ví dụ, Chu Ân Lai muốn Phó Sùng Bích đưa Lý Tỉnh Tuyền, Vương Nhậm Trọng, Giang Vị Thanh và hơn 20 người phụ trách đại khu và tỉnh, thị ủy đến nơi ở an toàn để bảo vệ, bảo mật nghiêm ngặt. Bè lũ Giang Thanh trước mặt Chu Ân Lai truy vấn Phó Sùng Bích tung tích của những người này, truy gắt quá, Phó Sùng Bích nói một câu: "Cấp trên biết." Chu Ân Lai thì kiên trì không cho phép họ đấu tố. Ngày hôm đó, Phó Sùng Bích khi gặp Mao Trạch Đông đã báo cáo việc này, Mao Trạch Đông tán thành nói: "Thủ tướng làm tốt lắm." Ngày hôm sau, bè lũ Giang Thanh lại đập bàn truy vấn, Phó Sùng Bích liền nói, "Các người đi hỏi Chủ tịch đi." Bè lũ Giang Thanh không dám hỏi nữa, sau đó, Phó Sùng Bích đem tình hình gặp Mao Trạch Đông báo cáo với Chu Ân Lai, Chu Ân Lai sảng khoái cười lớn.

Thế nhưng, mặc dù vậy, trong "Cách mạng văn hóa", cán bộ lãnh đạo đảng chính bị hai tập đoàn phản cách mạng Lâm Bạt, Giang Thanh coi là kẻ dị kỷ, vẫn chịu tổn thất rất lớn. Chu Ân Lai không thể chiếu cố từng người một, người được chiếu cố cũng không thể như ý nguyện từng người. Đến sau khi phê phán cái gọi là "Nịch lưu tháng Hai", Bộ Chính trị Trung ương Đảng ngừng hoạt động, "Văn cách Trung ương" thay thế Bộ Chính trị, tổ công tác Quân ủy thay thế Thường vụ Quân ủy, Lâm Bạt, Giang Thanh và những người khác đã tước đoạt quyền lực to lớn của đảng, chính, quân. May mà Thường vụ Bộ Chính trị và cuộc họp chóp bu "Văn cách" vẫn có Chu Ân Lai tham gia, ông ở nội bộ gạt bỏ mọi ý kiến ​​khác nhau, dựa vào lý lẽ để tranh luận, cố gắng hết sức giảm thiểu tổn thất, bảo vệ tất cả những gì có thể bảo vệ, bảo tồn nguyên khí của Đảng và đất nước.

“Cách mạng văn hóa” thoạt đầu được tiến hành trên mặt trận văn hóa giáo dục, nhưng rất nhanh đã lan sang mặt trận kinh tế. Chu Ân Lai vừa phải ứng phó với đủ loại xung kích do "Văn cách" mang lại, vừa phải ứng phó với đủ loại vướng víu của "phái nổi dậy" các bộ phận các địa phương và âm mưu ám tiễn của tập đoàn phản cách mạng Lâm Bạt, Giang Thanh, lại vừa phải không kể ngày đêm tìm hiểu và xử lý các vấn đề khác nhau xuất hiện trong lĩnh vực kinh tế. Ông từng nói với Dư Thu Lợi, Cốc Mục và những người khác rằng: "Cơ sở kinh tế không loạn, cục diện còn có thể duy trì. Cơ sở kinh tế một khi loạn, cục diện sẽ không có cách nào thu xếp. Cho nên, công tác kinh tế nhất định phải nắm thật chặt, sản xuất tuyệt đối không được dừng lại."

Ngày 15 tháng 9 năm 1966, Chu Ân Lai khi tiếp kiến đại hội học sinh sinh viên các nơi toàn quốc đến Bắc Kinh đã nhấn mạnh rằng: "Làm tốt quan hệ sản xuất công nông nghiệp quan hệ rất lớn." "Quảng đại công nhân, xã viên công xã, nhân viên khoa học kỹ thuật và cán bộ cơ quan, xí nghiệp, đều phải kiên thủ cương vị sản xuất." Lúc đó, học sinh đi xe miễn phí "đại liên kết". Điều Chu Ân Lai lo lắng là đường sắt gián đoạn và tắc nghẽn, toàn bộ nền kinh tế quốc dân tê liệt. Lâm Bạt, Giang Thanh và những người khác muốn "thiên hạ đại loạn", Chu Ân Lai thì lặp đi lặp lại dặn dò: Sản xuất công nông nghiệp tuyệt đối không được gián đoạn, nếu không hậu quả không thể tưởng tượng nổi. Ông đã áp dụng rất nhiều biện pháp, bảo đảm việc hoàn thành nhiệm vụ "tam thu" nông thôn năm đó và sự ổn định tạm thời trật tự xây dựng sản xuất thành thị nông thôn.

Tháng 10, sau khi bản phê chuẩn của Lâm Bạt về việc hủy bỏ "Quy định cách mạng văn hóa các học viện quân đội sau khi rút khỏi tổ công tác do cấp ủy học viện lãnh đạo" được ban hành, toàn quốc dấy lên làn sóng "đá văng cấp ủy náo động cách mạng", một số lượng lớn ban lãnh đạo xí nghiệp công giao đã tê liệt. Chu Ân Lai vô cùng lo lắng, nhiều lần nói xây dựng kinh tế phải tìm mọi cách tiếp tục tiến hành, nhấn mạnh xí nghiệp công giao phải náo động cách mạng ngoài giờ. Sau khi Mao Trạch Đông đưa ra tư tưởng "nắm bắt cách mạng, thúc đẩy sản xuất" tại Hội nghị công tác Trung ương tháng 10 năm 1966, Chu Ân Lai lập tức coi nó làm vũ khí đấu tranh với bè lũ Lâm Bạt, Giang Thanh kích động "đình sản náo động cách mạng". Ông tự mình chủ trì thảo luận sửa đổi xã luận "Nhân dân nhật báo" ngày 10 tháng 11 "Bàn lại nắm bắt cách mạng thúc đẩy sản xuất". Xã luận nói rằng: "Sản xuất công nông nghiệp chỉ cần gián đoạn một chút, sẽ ảnh hưởng đến đời sống kinh tế của nhân dân." "Làm cách mạng văn hóa trong xí nghiệp công khoáng, đơn vị sự nghiệp và nông thôn, nhất định phải tiến hành ngoài thời gian sản xuất, lợi dụng thời gian ngoài giờ để tiến hành, mà không được chiếm dụng thời gian sản xuất, không được rời khỏi cương vị sản xuất." Lúc đó, bè lũ Lâm Bạt, Giang Thanh cổ súy cái gì mà "cách mạng nắm bắt tốt rồi, sản xuất tự nhiên sẽ tốt". Chu Ân Lai nhiều lần tuyên bố: "Tôi không tin cách mạng nắm bắt tốt rồi, sản xuất sẽ tự nhiên đi lên." Ông nói rằng: "Không làm tốt sản xuất, công nhân, nông dân ăn cái gì? Mặc cái gì? Đất nước chúng ta phải làm sao?"

Tọa đàm công giao từ giữa tháng 11 đến đầu tháng 12, là một cuộc đấu tranh trọng đại. Trần Bá Đạt. Vương Lực và những người khác mưu đồ ban hành văn kiện do họ soạn thảo, phủ nhận quy định hạn chế của Trung ương về việc triển khai "Cách mạng văn hóa" của xí nghiệp công giao và nông thôn. Để đề phòng làm hỗn loạn toàn bộ xí nghiệp công giao và nông thôn, Chu Ân Lai quyết định đem dự thảo văn kiện do họ soạn thảo ra thảo luận tại Hội nghị kế hoạch và công tác công giao toàn quốc họp ở Tân Cận Tây. Cốc Mục căn cứ vào tinh thần bài phát biểu của Chu Ân Lai, đã viết một bản sửa đổi "Mười lăm điều". Đây là một văn kiện ngăn chặn "Văn cách" tiếp tục làm hỗn loạn sản xuất công giao, nêu rõ xí nghiệp công khoáng phải náo động cách mạng ngoài giờ, kiên trì chế độ làm việc tám tiếng, tiến hành theo đợt theo kỳ, học sinh không được đến nhà máy liên kết, v.v. Tối ngày 22 tháng 11, Chu Ân Lai, Lý Phú Xuân đã báo cáo bản thảo này lên Mao Trạch Đông, được Mao Trạch Đông khẳng định. Thế nhưng, từ ngày 4 đến ngày 6 tháng 12, Lâm Bạt chủ trì triệu tập hội nghị mở rộng Bộ Chính trị, muốn nghe báo cáo của Cốc Mục về tình hình tọa đàm công giao. Cốc Mục dưới sự ủng hộ của Chu Ân Lai đã chuẩn bị "đề cương báo cáo", đề xuất một cách có hệ thống một loạt ý kiến ​​và đề nghị hoàn toàn đối lập với tư tưởng chỉ đạo mưu đồ làm hỗn loạn xí nghiệp công giao. Bè lũ "Văn cách Trung ương" lập tức vây công phê phán. Ngày 6, Lâm Bạt đưa ra bài phát biểu tổng kết phủ nhận triệt để đối với "đề cương báo cáo", nói tọa đàm công giao là "sai lầm, tư tưởng rất không đúng hướng". Sau hội nghị này, bè lũ Trần Bá Đạt đã làm ra "Mười quy định về nắm bắt cách mạng, thúc đẩy sản xuất (dự thảo)" ban hành toàn quốc, quy định quần chúng công nhân có thể thành lập "tổ chức cách mạng", có thể liên kết, v.v. Ngày 15 tháng 12, Lâm Bạt lại chủ trì hội nghị mở rộng Bộ Chính trị, thông qua "Chỉ thị về cách mạng văn hóa vô sản nông thôn (dự thảo)", ban hành toàn quốc. Đến đây, toàn quốc hỗn loạn phổ biến, sản xuất công nông nghiệp chịu ảnh hưởng nghiêm trọng.

Nửa đầu năm 1966, sự phát triển xây dựng kinh tế của nước ta thuận lợi, vẫn duy trì khí thế tốt đẹp điều chỉnh kinh tế quốc dân nửa đầu những năm 60. Nửa cuối năm, xây dựng kinh tế bắt đầu đảo chiều. Từ tháng 1 năm 1967 đến năm 1968, "Cách mạng văn hóa" phát triển ác tính, khiến kinh tế rơi vào hỗn loạn toàn diện, kinh tế quốc dân bị phá hoại nghiêm trọng. Cơ quan lãnh đạo các cấp rơi vào tê liệt, phương châm chính sách và quy chế kỷ luật chính xác bị phê phán, công tác kinh tế ở trạng thái vô kế hoạch, vô chính phủ, trình độ sản xuất công nông nghiệp nhanh chóng sụt giảm. Tổng sản phẩm công nông nghiệp năm 1967 giảm 9,6% so với năm 1966, năm 1968 lại giảm 4,1% so với năm 1967. Khối lượng vận tải giao thông và xây dựng cơ bản đều sụt giảm lớn. Tháng 5 năm 1967, Chu Ân Lai báo cáo với Mao Trạch Đông, giải thích đường sắt, vận tải biển quan hệ đến mạch máu giao thông toàn quốc, tuyệt đối không được gián đoạn. Mao Trạch Đông ủng hộ ý kiến ​​này. Chu Ân Lai liền triệu tập Lý Phú Xuân, Lý Tiên Niệm, Diệp Kiếm Anh, Dư Thu Lợi, Tiêu Hoa, Cấu Vũ, Cốc Mục và những người khác thảo luận, quyết định ban hành lệnh không cho phép gián đoạn giao thông đường sắt tàu thủy. Mặc dù Chu Ân Lai đã đem hết khả năng áp dụng mọi biện pháp có thể để ngăn chặn sản xuất sụt giảm, thậm chí mỗi ngày đọc "Nhật báo vận tải đường sắt", tự mình phỏng thảo điện văn, gọi điện thoại, trực tiếp nắm bắt công tác điều độ sản xuất, vận tải, những điều này đã thu được hiệu quả nhất định, nhưng cuối cùng vì cục diện náo loạn không thể xoay chuyển, nguyện vọng tốt đẹp của ông không thể thực hiện hoàn toàn.

Tháng 12 năm 1968, Chu Ân Lai phê chuẩn triệu tập hội nghị kế hoạch toàn quốc. Đây lại là một nỗ lực trọng đại nhằm xoay chuyển trạng thái vô kế hoạch vô chính phủ của công tác kinh tế. Thế nhưng, sau khi hội nghị bắt đầu từ đầu tháng 12, đại biểu tổ chức quần chúng các địa phương cãi vã không dứt, không nhường nhịn lẫn nhau tại hội nghị. Rạng sáng ngày 27 tháng 12, Chu Ân Lai mệt mỏi cực độ. Ông lo âu nói với Dư Thu Lợi rằng, "Năm nay chỉ còn 5 ngày nữa, kế hoạch năm sau vẫn chưa làm ra, một số tư liệu sản xuất quan trọng và nhu yếu phẩm sinh hoạt của nhân dân sắp xếp sản xuất ở đâu, vận chuyển đi đâu, không có kế hoạch thì sao được!" Sau đó, đành phải yêu cầu Dư Thu Lợi trước tiên làm một phương án sắp xếp kế hoạch quý một năm 1969, đề xuất mấy chỉ tiêu quan trọng quan hệ đến quốc kế dân sinh, sau khi được Mao Trạch Đông, Chu Ân Lai phê chuẩn thì ban hành, khi quý một năm 1969 sắp kết thúc, đã triệu tập tọa đàm công tác kế hoạch toàn quốc, thảo luận đề cương kế hoạch niên độ 1969. Chu Ân Lai tự mình xem xét sửa chữa, đồng thời đến hội nghị làm báo cáo, luận giải phương châm phát triển kinh tế quốc dân "lấy nông nghiệp làm nền tảng, lấy công nghiệp làm chủ đạo", nhấn mạnh tầm quan trọng của tự lực cánh sinh, gian khổ phấn đấu, nhắm vào bộ dáng làm chủ nghĩa hình thức của bè lũ Lâm Bạt, Vang Thanh, đưa ra phê bình sắc bén. Ông nói: Ngữ lục Chủ tịch Mao đã phát hành hơn 700 triệu bản, huy hiệu Chủ tịch Mao làm ngày càng lớn, đã làm 2,2 tỷ cái, có một số người chính là làm phong cách giai cấp phong kiến, giai cấp tư sản, cái chúng ta muốn là phong cách cần kiệm.

Trong thời gian này, ông tiến hành đấu tranh liên tục với sự phá hoại của bè lũ Lâm Bạt, Giang Thanh. Tháng 7 năm 1969, Bộ Hàng không II báo cáo rằng, Lâm Bạt hạ lệnh đem tất cả nhà máy năng lượng nguyên tử ở tuyến đầu chuyển dời toàn bộ lên tuyến ba. Chu Ân Lai đã ngăn chặn sự phá hoại mang tính hủy diệt này. Tháng 4 năm này, ông triệu tập Lý Phú Xuân, Dư Thu Lợi, Túc Dụ cùng người phụ trách các bộ phận như Văn phòng Công nghiệp Quốc phòng, Tổ quản lý quân sự công nghiệp quốc phòng, Bộ Luyện kim, Bộ Công nghiệp I, Bộ Công nghiệp III, Bộ Công nghiệp VII mở hội nghị, giải quyết vấn đề sự cố chất lượng trong sản xuất máy bay, phê phán việc hủy bỏ chế độ kiểm nghiệm. Tháng 2 năm 1970, ông chỉ ra tại hội nghị kế hoạch toàn quốc rằng: "Quy chế kỷ luật hợp lý vẫn cần phải có, bãi bỏ đi là không được. Đó là tư trào vô chính phủ." Tháng 3, khi tiếp kiến đại biểu hội nghị kế hoạch toàn quốc, ông lại nói: "Không phải là không cần quy chế kỷ luật, những cái hợp lý không thể phá." Từ năm 1969 trở đi, tình hình sản xuất công nông nghiệp có sự chuyển biến tốt đẹp. Đây là kết quả có được do Chu Ân Lai và các nhà cách mạng lão thành khác dựa vào sự nỗ lực chung của quảng đại cán bộ quần chúng, kiên trì đấu tranh. Thế nhưng, do sai lầm "tả" lúc bấy giờ cộng thêm sự quấy rối phá hoại của bè lũ Lâm Bạt, Giang Thanh, khuynh hướng tiến bước mù quáng khá nghiêm trọng. Bè lũ Lâm Bạt mượn cớ chuẩn bị chiến tranh, đề xuất "dùng quan điểm đánh trận để quan sát tất cả, kiểm tra tất cả, thực hiện tất cả"; tuyên truyền "tỷ lệ gì hay không tỷ lệ, đánh trận chính là tỷ lệ", mù quáng đẩy mạnh các dự án công nghiệp quân sự, không ngừng mở rộng quy mô, khiến tỷ lệ công nghiệp với nông nghiệp, công nghiệp nhẹ với công nghiệp nặng mất cân đối nghiêm trọng, đầu tư tài sản cố định năm 1970 lại lạm phát quá mức. Đề cương kế hoạch kinh tế quốc dân năm năm lần thứ tư (dự thảo) do hội nghị kế hoạch toàn quốc tháng 2 năm này đề xuất, được trình lên Hội nghị toàn thể lần thứ 2 Ban Chấp hành Trung ương khóa IX thảo luận vào tháng 9 cùng năm, do sự phá hoại của Lâm Bạt, Trần Bá Đạt và những người khác, cũng không thảo luận thành công, kinh tế quốc dân xuất hiện khuynh hướng ngày càng nguy hiểm.

Đối với "Cách mạng Văn hóa" do Mao Trạch Đông phát động và lãnh đạo, thoạt đầu Chu Ân Lai không thể hiểu nổi, đúng như ông đã nói trong đại hội quần chúng ngày 29 tháng 1 năm 1967 rằng bản thân ông cũng là "lão cách mạng gặp vấn đề mới". Nhưng chẳng bao lâu sau, ông đã nhận ra đây là một thảm họa. Đối với thảm họa này, ông cho rằng cứng đầu chống lại là không được, mà phải "thuận theo thời thế mà dẫn dắt, nếu không sẽ bị cuốn phăng đi". Ông nói: Phải làm "kẻ cưỡi đầu sóng", "đứng trên đầu sóng, làm người bàng quan thì không được, làm đối lập thì sẽ bị sóng cuốn trôi". Ông gạt bỏ sinh tử vinh nhục cá nhân ra ngoài, mùa đông năm 1966, ông từng nói với một vị lãnh đạo rằng: "Ta không xuống địa ngục thì ai xuống địa ngục; ta không vào hang cọp thì ai vào hang cọp"; ông còn từng nói: "Ta không xuống bể khổ thì ai xuống bể khổ." Những lời này cho thấy tâm trạng nặng nề và thái độ kiên định của ông lúc bấy giờ. Ông nhẫn nhục chịu đựng trọng trách, đứng trên đầu sóng quan sát thời thế, hết sức gìn giữ lợi ích của đảng và đất nước. Hoàn cảnh của ông vô cùng khó khăn, một mặt phải duy trì công việc bình thường của đảng và nhà nước tiếp tục tiến triển, mặt khác phải cố gắng giảm thiểu tổn thất do "Cách mạng Văn hóa" gây ra, phải bảo vệ đông đảo cán bộ trong và ngoài đảng. Ông phải kiên trì đấu tranh với bè lũ Lâm Bưu, Giang Thanh, mà đấu tranh lại buộc phải giới hạn trong mức độ mà Mao Trạch Đông có thể chấp nhận được. Đây là một cuộc chiến đấu vừa gian khổ vừa dai dẳng, có những lúc, thậm chí buộc phải nói những lời không muốn nói không nợ nói, làm những việc không muốn làm không nợ làm. Đúng như Đặng Tiểu Bình sau này khi nhắc đến Chu Ân Lai đã nói: "Trong thời kỳ 'Cách mạng Văn hóa', địa vị của ông vô cùng khó khăn, cũng đã nói rất nhiều lời trái với lòng mình, làm rất nhiều việc trái với lòng mình. Nhưng nhân dân tha thứ cho ông. Bởi vì nếu ông không làm những việc này, không nói những lời này, thì chính bản thân ông cũng không giữ được, cũng không thể đóng vai trò điều hòa ở trong đó, đóng vai trò giảm thiểu tổn thất. Ông đã bảo vệ được một số lượng lớn cán bộ." Chu Ân Lai đã gìn giữ đại cục của đảng và nhà nước, một số lượng đáng kể cán bộ được giữ lại, kinh tế tuy gặp phải tổn thất to lớn nhưng rốt cuộc vẫn không sụp đổ. Tất cả những điều này đều đã chuẩn bị điều kiện cho sự phục hồi và phát triển sau đó.

Chu Ân Lai trong "Cách mạng Văn hóa", thường xuyên làm việc liên tục mười bảy, mười tám thậm chí hơn hai mươi tiếng đồng hồ không được nghỉ ngơi, có lúc đến cả ăn cơm cũng không lo được. Ông từng xúc động nói với bác sĩ rằng: "'Văn hóa Đại cách mạng' khiến tôi phải giảm thọ mười năm." Ngày 3 tháng 2 năm 1967, ông cảm thấy cực kỳ khó chịu. Qua hội chẩn của bác sĩ, phát hiện đã mắc bệnh tim. Ông dặn dò thư ký giữ bí mật. Mùa hè năm nay, tình trạng sức khỏe của ông giảm sút rõ rệt, nhưng vẫn kiên trì làm việc thông đêm. Ngày 24 tháng 9, ông nói với Đặng Dĩnh Siêu: Cứ hễ đến khoảng 8 giờ sáng là tinh thần tôi không chịu nổi nữa, tay run lẩy bẩy. Đến tháng 9 năm 1968, Văn phòng Thủ tướng buộc phải giải thể, chỉ giữ lại hai thư ký, khối lượng lớn công việc cụ thể đều do một tay Chu Ân Lai ở tuổi 70 trực tiếp gánh vác. Mọi người thấy ông lao tâm khổ tứ quá độ, ngày càng gầy gò, khuyên ông nghỉ ngơi, ông luôn nói: "Tôi là Thủ tướng, thì phải quản mọi việc chứ! Quản không tốt thì ăn nói thế nào với đảng, với nhân dân!" Ông không thể nghỉ ngơi. Nếu ông rời khỏi cương vị, Lâm Bưu, Giang Thanh vạn phần mong mỏi điều đó. Đúng như một số tác giả nước ngoài từng nói: "Chỉ cần ông ấy còn ở vị trí đó, thì trong việc xử lý công việc thường ngày của chính phủ, có thể duy trì sự minh mẫn nhất định, bảo vệ nhất định cho các cán bộ đang bị đe dọa, có thể làm giảm bớt nỗi đau khổ cho hàng triệu người. Ngoài ra, ông có thể ngăn chặn âm mưu soán đoạt quyền lực tối cao của những kẻ dã tâm, ngăn chặn việc bùng nổ một thảm kịch mới. Nếu ông từ chức, cục diện nội chiến ắt sẽ càng trở nên tồi tệ hơn, nếu ông công khai bày tỏ quan điểm của mình, khiến bản thân trở thành anh hùng, thì hoàn cảnh của ông sẽ càng khó khăn hơn, không thể tưởng tượng nổi."

Hai tập đoàn phản cách mạng Lâm Bưu và Giang Thanh, trong những năm đầu của "Cách mạng Văn hóa", đã câu kết với nhau, thông đồng làm bậy, mưu đồ đoạt lấy quyền lực tối cao của đảng và nhà nước. Nhưng trong khi kết thành liên minh, giữa họ lại tồn tại những mâu thuẫn sâu sắc. Đại hội đại biểu toàn quốc lần thứ IX của Đảng Cộng sản Trung Quốc năm 1969, Lâm Bưu được xác định là người kế nhiệm của Mao Trạch Đông. Sau "Đại hội IX", mâu thuẫn giữa họ ngày càng lớn, đến năm 1970, Lâm Bưu nhận thức được thế lực của Giang Thanh, Trương Xuân Kiều và những người khác có xu hướng vượt qua mình, hắn mưu đồ "kế nhiệm" trước thời hạn, từ đó xảy ra vụ tập kích bất ngờ do bè lũ Lâm Bưu phát động tại Hội nghị toàn thể lần thứ hai Ban Chấp hành Trung ương Đảng khóa IX, làm đảo lộn chương trình nghị sự ban đầu của hội nghị, đề xuất muốn thiết lập chức vụ Chủ tịch nước, mưu đồ để Lâm Bưu lên làm nguyên thủ quốc gia. Chu Ân Lai đã phò tá Mao Trạch Đông đập tan âm mưu này. Ông bất chấp bệnh tim của bản thân, lao tâm khổ tứ cực độ, thậm chí có một lần vì làm việc liên tục 36 tiếng đồng hồ mà ngất xỉu. Sau hội nghị lần này, ông theo đề nghị của Mao Trạch Đông, chủ trì Hội nghị Hoa Bắc, vạch trần và phê phán vấn đề của Trần Bá Đạt. Hội nghị Hoa Bắc đã thúc đẩy phong trào phê Trần chỉnh phong dần dần được triển khai. Đầu tháng 3 năm 1971, Lâm Bưu nói: "Lý Hậu Chủ nhà Nam Đường có hai câu thơ, 'Mấy độ biết đao binh, rơi lệ nhìn cung nữ', hắn chính là vì không hiểu tầm quan trọng của đấu tranh vũ trang nên mới mất nước. Đây là bài học nhãn tiền, chúng ta không thể bó tay chờ chết." Hắn ám chỉ Lâm Lập Quả lập một kế hoạch bạo loạn vũ trang. Lâm Lập Quả và những kẻ khác đã vạch ra kế hoạch đảo chính vũ trang mang tên "Đề yếu công trình 571". Tháng 8, Mao Trạch Đông đi thị sát miền Nam, dọc đường trò chuyện với phụ trách năm đại quân khu và mười tỉnh, thành phố, điểm mặt phê bình Lâm Bưu cùng bè lũ của hắn. Lâm Bưu mưu đồ sát hại Mao Trạch Đông trên dọc đường. Ở phía Bắc, Lâm Lập Quả dặn dò khi cần thiết "phải khử Chu Ân Lai". Do Mao Trạch Đông có sự đề phòng, về trước Bắc Kinh vào chiều tối ngày 12 tháng 9, kế hoạch mưu sát của Lâm Bưu và đồng bọn đã không thực hiện được. Khoảng quanh ngày 12 tháng 9, Chu Ân Lai liên tiếp mấy ngày chủ trì thảo luận, thẩm định bản "Báo cáo công tác chính phủ" tại Đại hội Đại biểu Nhân dân Toàn quốc khóa IV tại Đại hội đường Nhân dân. Đêm 13, khoảng 10 giờ rưỡi, ông nhận được báo cáo, nơi ở của Lâm Bưu ở Bắc Đới Hà xuất hiện tình hình bất thường và ở địa phương có máy bay, Chu Ân Lai hạ lệnh truy gắt tung tích của chiếc máy bay. Nửa đêm 12 giờ rưỡi, được tin Lâm Bưu ngồi máy bay cưỡng ép cất cánh. Chu Ân Lai lập tức hạ lệnh đóng cửa tất cả sân bay trong toàn quốc, toàn bộ máy bay đình chỉ bay, khởi động toàn bộ radar giám sát bầu trời. 1 giờ 50 phút, phòng điều độ không quân báo cáo: Máy bay của Lâm Bưu đã vượt qua biên giới quốc gia, tiến vào Mông Cổ, biến mất khỏi màn hình huỳnh quang. Chu Ân Lai đặt ống nghe điện thoại xuống, tức giận nói: "Kẻ phản bội." Ông lập tức ngồi xe về Trung Nam Hải báo cáo với Mao Trạch Đông. Sau đó, vì sự an toàn của Mao Trạch Đông, ông khuyên Mao Trạch Đông tạm thời chuyển đến Đại hội đường Nhân dân ở, đồng thời chỉ huy trận chiến đánh chặn chiếc trực thăng do vây cánh của Lâm Bưu là Châu Vũ Trì và những tên khác cướp đi. Khoảng 3 giờ, Chu Ân Lai căn cứ vào chỉ thị của Mao Trạch Đông, chủ trì hội nghị Bộ Chính trị Trung ương tại Đại hội đường Nhân dân, tuyên bố sự kiện Lâm Bưu phản bội trốn chạy, đồng thời bố trí công tác sẵn sàng chiến đấu khẩn cấp, sắp xếp bảo vệ Bắc Kinh, bảo vệ Trung ương. Sau đó, được tin máy bay của Lâm Bưu rơi tại Ôn Đử Hãn, Mông Cổ, máy bay vỡ người vong. Chu Ân Lai chỉ thị Đại sứ Trung Quốc tại Mông Cổ dẫn tùy viên trực tiếp đến hiện trường xem xét, xử lý hậu sự.

Trong sự kiện lần này, Chu Ân Lai đã ba ngày ba đêm không ngủ tại Đại hội đường Nhân dân, chỉ huy điều độ, ngăn chặn các loại sự kiện đột phát. Sự xử lý mẫn cán quyết đoán của ông cùng những sự sắp xếp chu đáo đã giúp đảng và nhà nước chuyển nguy thành an.