Từ khi Nietzsche còn trẻ, Epicurus đã là một trong những nhà triết học cổ đại ưa thích của ông; ông gọi Epicurus là “người làm dịu tâm hồn của thời Hậu Cổ đại”, “một trong những người vĩ đại nhất, người sáng tạo ra các triết lý anh hùng ’bình dị’”. Điều đặc biệt lôi cuốn ông là quan điểm của Epicurus cho rằng hạnh phúc nghĩa là được sống quanh bạn bè. Nhưng ông hiếm khi biết đến cảm giác hài lòng đó: “Lá thăm của chúng ta định đoạt rằng chúng ta phải là những tu sĩ khổ hạnh về trí tuệ, chỉ thỉnh thoảng nói chuyện với vài người có cùng suy nghĩ.” Năm 30 tuổi, ông sáng tác một bài ca về nỗi cô đơn, “Hymnus auf die Einsamkeik”, bài hát mà ông không dám hoàn thành.
Công cuộc tìm kiếm một người vợ cũng không kém phần buồn thảm, nguyên nhân một phần là do vẻ ngoài của Nietzsche - bộ ria quặp khổng lồ của ông - và sự nhút nhát của ông, nó càng làm cho ông có bộ dạng vụng về cứng nhắc của một vị đại tá về hưu. Mùa xuân năm 1876, trong chuyến đi tới Geneva, Nietzsche đem lòng yêu cô gái 23 tuổi tóc vàng, mắt xanh, Mathilde Trampedach. Trong một cuộc trò chuyện về nhà thơ Henry Longfellow, Nietzsche nói rằng ông chưa có bản dịch tiếng Đức của bài thơ “Excelsior” (Cao hơn nữa) của Longfellow. Mathilde nói ở nhà nàng có một cuốn và nàng sẽ chép lại cho ông. Được bật đèn xanh, Nietzsche mời nàng đi dạo. Nàng đưa bà chủ nhà đi cùng. Mấy hôm sau, ông đề nghị được chơi piano cho nàng nghe, và điều tiếp theo mà nàng nghe được từ vị Giáo sư Ngữ văn cổ đại 31 tuổi của Đại học Basle là lời cầu hôn. “Em có nghĩ rằng, cùng nhau, chúng ta sẽ tốt đẹp hơn và tự do hơn là khi mỗi người ở một mình - và excelsior?” vị đại tá hài hước hỏi nàng. “Em có dám đi cùng tôi trên mọi nẻo đường cuộc sống và suy nghĩ hay không?” Mathilde không dám.
Hàng loạt những lần bị từ chối tương tự đã để lại hậu quả thấy rõ. Trước bệnh trầm cảm và sức khỏe tồi tệ của Nietzsche, Richard Wagner cho rằng chỉ có hai cách chữa trị: “Anh ta phải kết hôn hoặc viết một vở opera.” Nhưng Nietzsche không thể viết opera, và rõ là không có khả năng để viết ra thậm chí là một điệu nhạc nghe được. (Tháng Bảy năm 1872, ông gửi cho nhạc trưởng Hans von Billow một bản nhạc viết cho song tấu piano mà ông sáng tác và đề nghị nhạc trưởng nhận xét một cách trung thực. Von Billow trả lời rằng đó là “sự ngông cuồng kỳ quặc cực đoan nhất, một tập hợp nốt phản âm nhạc nhất trên tổng phổ mà tôi từng thấy trong một thời gian dài”, và ông tự hỏi liệu Nietzsche có đang tự lừa dối mình không. “Anh đã đặt tên cho thứ âm nhạc của mình là ”đáng sợ” - nó thực sự đáng sợ.”)
Wagner càng nhấn mạnh hơn. “Vì Thượng đế, hãy cưới một phụ nữ giàu có!” ông ca cẩm, và liên lạc với Otto Eiser, bác sĩ của Nietzsche, người mà ông chia sẻ suy đoán là sức khỏe tồi tệ của nhà triết học là do tự sướng quá đà. Có một điều trớ trêu mà Wagner không biết, đó là người phụ nữ giàu có duy nhất mà Nietzsche thực sự yêu lại chính là vợ của Wagner, bà Cosima. Trong nhiều năm, Nietzsche cẩn thận che giấu tình cảm dành cho Cosima dưới vỏ bọc sự quan tâm dành cho bạn bè. Chỉ một lần ông đánh mất lý trí thì sự thật mới lộ diện. “Ariadne, anh yêu em,” Nietzsche viết, ký tên Dionysus, trong một tấm bưu thiếp gửi cho Cosima từ Turin đầu tháng Một năm 1889.
Tuy nhiên, đôi khi Nietzsche cũng đồng tình với quan điểm của Wagner về tầm quan trọng của hôn nhân. Trong một bức thư gửi người bạn đã có gia đình, Franz Overbeck, ông phàn nàn: “Nhờ vợ mà cuộc đời anh tốt hơn cuộc đời tôi hàng trăm lần. Hai người có một tổ ấm cùng nhau. Còn tôi, thứ tốt nhất mà tôi có là một cái hang... Đôi khi được tiếp xúc với mọi người giống như là một kỳ nghỉ, một sự cứu rỗi tôi khỏi ‘tôi’.”
Năm 1882, một lần nữa ông hy vọng đã tìm thấy người vợ phù hợp, Lou Andreas-Salomé, tình yêu lớn lao nhất, đau đớn nhất của ông. Nàng 21 tuổi, xinh đẹp, thông minh, lả lơi và bị mê hoặc bởi triết lý của ông. Nietzsche hoàn toàn mất khả năng tự vệ trước nàng. “Tôi không muốn cô đơn nữa, tôi muốn học lại cách là một con người. À, tôi phải học gần như mọi thứ!” ông nói với nàng như vậy. Họ cùng nhau trải qua hai tuần trong rừng Tautenburg, và ở Lucerne, họ chụp ảnh cùng người bạn chung là Paul Rée, một tấm ảnh khá kỳ quặc.
Nhưng Lou quan tâm đến Nietzsche với tư cách một nhà triết học hơn là một người chồng. Sự chối từ của nàng làm ông rơi vào một quãng thời gian trầm cảm kéo dài, nặng nề. “Sự thiếu tin tưởng của tôi giờ đây quá lớn,” ông kể với Overbeck, “mọi thứ tôi nghe thấy đều khiến tôi nghĩ rằng mọi người coi thường tôi”. Ông cảm thấy đặc biệt cay đắng với mẹ và em gái, người đã can thiệp vào mối quan hệ của ông với Lou, và đã cắt đứt liên lạc với họ, khiến cho sự cô độc càng trở nên tồi tệ. (“Tôi không thích mẹ tôi, và nghe giọng của em gái tôi thật là khủng khiếp. Cứ ở cạnh họ là tôi phát ốm.”)
Sự nghiệp của ông cũng gặp khó khăn. Khi còn tỉnh táo, không có quyển sách nào của ông bán được hơn 2.000 bản, phần lớn chỉ khoảng vài trăm bản. Sống bằng khoản lương hưu ít ỏi và một ít cổ phần được thừa kế từ bà cô, tác giả hiếm khi có tiền mua quần áo mới và kết quả là, theo chính lời tác giả, nhìn ông “xơ xác như một con cừu núi”. Ở khách sạn, ông thuê phòng rẻ nhất, thường không thể trả tiền phòng đúng hạn và không đủ tiền để thuê phòng có lò sưởi hay mua món thịt xông khói và xúc xích mà ông thích.
Sức khỏe của ông rất có vấn đề. Từ ngày còn đi học ông đã có nhiều bệnh: đau đầu, tiêu hóa kém, buồn nôn, chóng mặt, gần như mù và mất ngủ, theo đó phần nhiều là các triệu chứng của bệnh giang mai mà gần như chắc chắn là ông bị nhiễm từ một nhà thổ ở Cologne vào tháng Hai năm 1865 (mặc dù Nietzsche tuyên bố rằng ông không hề chạm vào thứ gì ở đó trừ cây đàn piano). Trong bức thư gửi Malwida von Meysenbug được viết ba năm sau chuyến đi tới Sorrento, ông giải thích: “Về sự hành hạ và tự chối bỏ bản thân, cuộc đời tôi trong những năm qua có thể so sánh với bất kỳ tu sĩ khổ hạnh nào tại bất kỳ thời điểm nào.” Và ông kể với bác sĩ, “Đau đớn thường xuyên, cảm giác gần như bị tê liệt, tình trạng giống như khi bị say sóng, khi đó tôi nói cũng khó khăn - cảm giác này kéo dài vài giờ mỗi ngày. Ngoài những lúc đó ra, tôi bị những cơn tai biến khủng khiếp (lần gần đây nhất tôi nôn ọe ba ngày ba đêm liền; tôi khát khao được chết đi). Không thể đọc được! Thỉnh thoảng lắm tôi mới viết được! Không thể chịu nổi những người khác! Không thể nghe nhạc nổi!”
Cuối cùng, đầu tháng Một năm 1889, Nietzsche phát điên ở quảng trường Carlo Alberto ở Turin, ôm một con ngựa, và được đưa về nhà trọ, nơi ông nghĩ đến việc bắn chết Hoàng đế, lên kế hoạch cho một cuộc chiến tranh chống lại những kẻ bài Do Thái, và ngày càng quả quyết - tùy theo từng giờ - rằng mình là Dionysus, Chúa Jesus, Thượng đế, Napoléon, Vua Italy, đức Phật, Alexander Đại đế, Caesar, Alexander Herzen và Richard Wagner; trước khi ông bị ấn lên tàu và đưa đến một bệnh viện tâm thần ở Đức để bà mẹ già và cô em gái chăm sóc, cho đến tận khi ông qua đời 11 năm sau đó ở tuổi 55.
