Trận Issus.

Sau khi dàn trận xong xuôi, ông cho quân nghỉ ngơi một chốc rồi ra lệnh tiến quân, vì nghĩ rằng quân địch đang tiếp cận quá chậm chạp. Bởi lẽ Darius không còn trực tiếp chỉ huy đội quân ngoại bang tiến đánh ông như cách bố trí ban đầu nữa, mà chỉ cố thủ tại vị trí cũ bên bờ sông, nơi có địa hình nhiều đoạn dốc đứng hiểm trở; tại những chỗ dốc thoai thoải dễ lên bờ hơn, ông ta cho dựng hàng rào cọc gỗ. Qua đó, quân của Alexander hiểu ngay rằng nhuệ khí của Darius đã suy giảm. Nhưng khi hai bên thực sự giao tranh, Alexander cưỡi ngựa đi khắp nơi, khích lệ binh sĩ thể hiện lòng dũng cảm; ông gọi đích danh từng vị tướng, các đội trưởng kỵ binh, bộ binh, và cả những lính đánh thuê Hy Lạp nổi bật nhất nhờ tước vị hoặc chiến công, kèm theo những lời ngợi ca xứng đáng. Từ mọi phía, tiếng hò reo vang dội giục giã không được trì hoãn mà phải tấn công kẻ thù ngay lập tức.

Ban đầu, dù đã nhìn rõ lực lượng của Darius, ông vẫn dẫn quân tiến lên theo đội hình chặt chẽ với những bước chân nhịp nhàng, cốt để tránh việc đội hình phalanx bị xáo trộn hoặc bị chia cắt do hành quân quá vội vã. Tuy nhiên, khi lọt vào tầm bắn của tên, Alexander cùng đội cận vệ ở cánh phải đã tiên phong lao xuống sông, mục đích là để gây hoang mang cho quân Ba Tư bằng tốc độ tấn công chớp nhoáng, đồng thời ép đối phương vào thế cận chiến sớm nhằm giảm thiểu thương vong từ cung thủ. Sự việc diễn ra đúng như dự đoán của Alexander; ngay khi trận chiến chuyển sang cận chiến, cánh trái của quân Ba Tư đã bị đánh tan tác; tại đây, Alexander và quân của ông đã giành một chiến thắng huy hoàng.

Song, những toán lính đánh thuê Hy Lạp dưới trướng Darius lại tấn công vào chỗ đội hình phalanx của quân Macedonia đang đặc biệt rối loạn. Đội hình phalanx Macedonia lúc này đã bị rạn nứt và chia cắt về phía cánh phải, bởi lẽ Alexander vì quá hăng hái đã lao xuống sông, lao vào giao chiến tay đôi và đang đẩy lùi quân Ba Tư ở khu vực đó; trong khi đó, quân Macedonia ở trung quân lại không theo kịp tốc độ của ông, và vì vấp phải nhiều đoạn bờ sông dốc đứng hiểm trở, họ không thể giữ cho hàng ngũ phalanx dàn đều trên một đường thẳng. Tại đây, cuộc chiến trở nên vô cùng ác liệt; quân đánh thuê Hy Lạp của Darius cố gắng đẩy lùi quân Macedonia xuống sông để giành lại thắng lợi, bất chấp việc lực lượng của họ đã bắt đầu bỏ chạy. Về phần quân Macedonia, họ quyết không để đánh mất vận may của Alexander - vốn đã hiện rõ - và cũng không để vấy bẩn vinh quang của đội hình phalanx vốn được mệnh danh là bất bại từ trước đến nay. Hơn nữa, mối kình địch sẵn có giữa người Hy Lạp và người Macedonia càng hun đúc thêm tinh thần chiến đấu cho cả hai bên. Tại điểm giao tranh này, Ptolemy con trai của Seleucus đã tử trận sau khi thể hiện khí phách anh hùng, cùng với khoảng một trăm hai mươi binh sĩ Macedonia có tiếng tăm khác.