Trước thế kỷ 20, virus vẫn là một bí ẩn vô hình, giống như vật chất tối hay Hành tinh X. Tương tự neutron, mặc dù gây ra hậu quả rất lớn nhưng con người lại chưa thể phát hiện được chúng. Hai trăm năm sau, những khám phá về vi sinh vật của Antonvan Leeuwenhoek hay những đột phá về vi khuẩn học của Pasteur và Koch cũng chưa nhắc đến virus. Đúng là Pasteur đã nghiên cứu về bệnh dại và thậm chí đã phát triển một loại vắc-xin, nhưng ông ấy chưa bao giờ để ý đến virus dại, cũng như không hiểu nó là gì. Tương tự như vậy, vào năm 1902, William C. Gorgas đã loại bỏ bệnh sốt vàng ở Cuba bằng một chương trình diệt muỗi, mà không hề biết muỗi chỉ là vật trung gian truyền bệnh. Câu chuyện này giống như thành ngữ “mèo mù vớ cá rán”. Ngay cả virus cúm năm 1918-1919 đã cướp đi sinh mạng của 50 triệu người trên khắp thế giới vẫn là một mật mã ma quái, vô hình và không thể phát hiện được tại thời điểm đó. Chúng ta không thể nhìn thấy virus qua kính hiển vi quang học; chúng ta không thể nuôi cấy được virus trong môi trường có đầy đủ dinh dưỡng; chúng ta không thể dùng bộ lọc bằng sứ để tách được virus giống như làm với vi khuẩn. Chúng ta chỉ có thể suy luận để tìm ra virus.

Tại sao virus lại khó nắm bắt như vậy? Bởi vì chúng có kích thước siêu nhỏ, đơn giản nhưng vô cùng tinh xảo, dị biệt, tối giản và trong một số trường hợp rất tinh vi. Thậm chí các chuyên gia vẫn đang có ý kiến trái chiều đối với một câu hỏi hóc búa là virus có phải sinh vật sống hay không. Nếu virus không phải sinh vật sống, thì ít nhất chúng cũng hoạt động trên các nguyên tắc cơ bản của sự sống. Chúng ký sinh. Chúng cạnh tranh. Chúng tấn công, chúng lẩn trốn. Chúng đấu tranh. Chúng tuân theo các quy tắc sinh tồn cơ bản giống như tất cả các sinh vật sống – tồn tại, sinh sôi, duy trì nòi giống – để làm được như vậy, virus đã sử dụng các chiến lược phức tạp giống như được mô tả trong thuyết chọn lọc tự nhiên của Darwin. Chúng tiến hóa. Các chủng virus trên Trái Đất ngày nay có khả năng thích nghi cao vì chỉ những kẻ mạnh nhất mới có thể tồn tại được qua thời gian.

Từ “virus” có lịch sử lâu đời hơn rất nhiều so với ngành virus học mà chúng ta thường gọi ngày nay. Từ này bắt nguồn trực tiếp từ thuật ngữ virus trong tiếng Latinh, có nghĩa là “chất độc, nhựa cây, chất nhầy”. Bạn thậm chí có thể tìm thấy từ này trong tiếng Latin được định nghĩa là “chất nhờn độc hại”. Lần đầu tiên từ virus được sử dụng trong tiếng Anh để biểu thị một tác nhân gây bệnh là vào năm 1728, mặc dù trong suốt phần còn lại của thế kỷ 18, toàn bộ thế kỷ 19, và trong nhiều thập kỷ sau đó, vẫn chưa có sự phân biệt rõ ràng giữa hai khái niệm “virus”: (1) một thuật ngữ mơ hồ, áp dụng cho bất kỳ vi sinh vật nào gây bệnh truyền nhiễm; (2) nhóm thực thể rất đặc biệt mà chúng ta biết đến rộng rãi ngày nay. Đến tận năm 1940, thậm chí Macfarlane Burnet đôi khi còn gọi vi sinh vật gây bệnh sốt Q là một loại “virus” trong ngữ cảnh đời thường, mặc dù trước đó ông đã biết rất rõ tác nhân gây bệnh này là một loại vi khuẩn.

Những tác động của virus đã được ghi nhận từ rất lâu trước khi bản thân virus được phát hiện. Bệnh đậu mùa, bệnh dại và bệnh sởi đã vô cùng quen thuộc ở cấp độ lâm sàng trong nhiều thế kỷ, hàng thiên niên kỷ, mặc dù các tác nhân gây ra những bệnh này lại chưa được biết đến. Các nguyên nhân gây ra bệnh cấp tính và dịch bệnh đã được hiểu theo nhiều cách sáng tạo khác nhau – như do hơi độc và “khí độc”, do vật chất và rác thải đang phân hủy, do nghèo đói, do ý Chúa, do ma thuật hắc ám, do khí lạnh hay chân ướt – nhưng việc tìm ra các vi sinh vật gây bệnh lại diễn tiến rất chậm. Khoảng năm 1840, Jakob Henle, một nhà giải phẫu học người Đức đã bắt đầu nghi ngờ sự tồn tại của các hạt độc hại – các sinh vật hay vật thể vô cùng nhỏ đến mức không thể nhìn thấy dưới kính hiển vi quang học và chúng có khả năng truyền bệnh cụ thể. Henle không có bằng chứng, và ý tưởng này đã không được nắm bắt ngay tại thời điểm đó.

Năm 1846, Peter Panum, một bác sĩ người Đan Mạch đã chứng kiến một trận dịch sởi trên Quần đảo Faroe, một quần đảo xa xôi ở phía bắc Scotland, và đã đưa ra một số suy luận sắc bén rằng bệnh này dường như lây lan từ người sang người, với độ trễ khoảng hai tuần giữa phơi nhiễm và triệu chứng (giai đoạn bây giờ chúng ta gọi là thời kỳ ủ bệnh). Robert Koch, người từng là học sinh của Jakob Henle tại Göttingen, đã có bước tiến vượt trội hơn việc chỉ quan sát và giả định. Bằng thí nghiệm của mình vào những năm 1870 và 1880, ông đã xác định được các vi sinh vật gây bệnh than, bệnh lao và bệnh tả. Những khám phá của Koch, cùng với những phát hiện của Pasteur, Joseph Lister, William Roberts, John Burdon Sanderson và những nhà khoa học khác, đã cung cấp những bằng chứng thực nghiệm giúp đào sâu các ý tưởng vào cuối thế kỷ 19, thường được gọi chung là “thuyết mầm bệnh,” đánh dấu một bước tiến nhảy vọt so với các quan niệm cũ về khí độc, các chất độc có thể lây lan, cảm giác mất cân bằng, phân hủy vật chất và ma thuật hắc ám. Nhưng mầm bệnh mà Koch, Pasteur và Lister chủ yếu quan tâm đến lại là vi khuẩn (ngoại trừ dự đoán sáng suốt của Pasteur về bệnh dại).

Vi khuẩn cũng không đến mức là không thể diễn tả được như virus. Chúng ta có thể nhìn thấy vi khuẩn dưới kính hiển vi thông thường. Chúng ta có thể nuôi cấy vi khuẩn trong đĩa Petri có chứa môi trường thạch giàu dinh dưỡng (phát minh của Julius Petri, trợ lý của Koch). Vi khuẩn có kích thước lớn hơn và dễ nắm bắt hơn virus.

Hiểu biết quan trọng tiếp theo đến từ nông học, không phải y học. Vào đầu những năm 1890, Dmitri Ivanofsky, một nhà khoa học người Nga ở St. Petersburg, đã nghiên cứu về bệnh khảm thuốc lá, một vấn đề trên các đồn điền trong thời kỳ đế quốc. Các điểm “khảm” trên lá làm cho cây bị còi cọc, lá nhăn nheo, làm giảm năng suất và khiến cho người trồng cây mất nhiều tiền hơn. Công trình nghiên cứu trước đó đã chỉ ra rằng đây là một căn bệnh truyền nhiễm, trong thí nghiệm, bệnh này có thể lây từ cây này sang cây khác bằng cách lấy nhựa từ lá bị nhiễm bệnh chuyển sang lá khỏe. Ivanofsky đã lặp lại thí nghiệm này và thêm vào một bước. Ông đưa nhựa cây qua bộ lọc Chamberland, một thiết bị làm từ sứ không tráng men, có những lỗ nhỏ, để lọc nước bằng cách loại bỏ vi khuẩn. Ghi chép của Ivanofsky chỉ ra rằng “nhựa của lá bị nhiễm bệnh khảm thuốc lá vẫn giữ được khả năng lây bệnh ngay cả khi đã được lọc,” điều này đã tạo nên định nghĩa đầu tiên về cơ chế hoạt động của virus: lây nhiễm nhưng “có thể đi qua bộ lọc”, nghĩa là chúng nhỏ tới mức có thể đi qua những nơi mà vi khuẩn không thể lọt qua được. Không lâu sau, Martinus Beijerinck, một nhà nghiên cứu người Hà Lan đã làm nghiên cứu độc lập và đưa ra kết quả tương tự, giúp quá trình tìm hiểu virus tiến thêm một bước. Bằng cách pha loãng nhựa cây được lọc từ một cây bị nhiễm bệnh và sử dụng chất lỏng đó để lây nhiễm cho cây khác, Beijerinck nhận thấy rằng tác nhân gây bệnh, bất kể đó là gì, đã lấy lại toàn bộ sức mạnh ngay cả sau khi pha loãng. Điều đó có nghĩa là nó đã tự sinh sản trong các mô sống thứ hai của cây, cũng đồng nghĩa nó không phải là độc tố hay chất bài tiết có hại do vi khuẩn gây ra. Một chất độc sau khi pha loãng về thể tích sẽ bị giảm độc lực và nó không thể tự phục hồi sức mạnh. Ngược lại, chất gây bệnh khảm lá mà ông đang nghiên cứu lại có khả năng tự phục hồi được. Nhưng nếu chúng ta đặt chỗ nhựa của cây bị bệnh chỉ trong một cái thùng thì tác nhân gây bệnh sẽ ngừng phát triển. Nó cần thứ khác để sinh sôi. Nó cần cây để phát triển.

Vì vậy, bằng chứng tích lũy từ các nghiên cứu của Martinus Beijerinck, Dmitri Ivanofsky và một số đồng nghiệp đã chỉ ra rằng bệnh khảm thuốc lá là do một thực thể nhỏ hơn vi khuẩn gây ra, chúng ta không thể nhìn thấy chúng dưới kính hiển vi, và chúng có khả năng tự nhân lên trong – và chỉ trong – các tế bào sống. Đó là những thông tin cơ bản về virus, mặc dù vẫn chưa có ai tận mắt nhìn thấy chúng. Beijerinck đã phỏng đoán rằng tác nhân gây bệnh khảm thuốc lá là một chất lỏng và gọi nó là contagium vivum liquidum, một chất lỏng có sự sống và có thể lây bệnh.

Các công trình khoa học sau này, bao gồm cả việc phát minh ra kính hiển vi điện tử vào những năm 1930, đã chứng minh phỏng đoán của ông là sai. Một con virus không phải là chất lỏng mà là chất rắn: dưới dạng các hạt siêu nhỏ.

Đó là toàn bộ câu chuyện về virus gây bệnh trên thực vật. Virus gây bệnh trên động vật đầu tiên được phát hiện là một loại gây bệnh lở mồm long móng, một vấn đề nhức nhối khác đối với nông nghiệp. Gia súc và lợn đã lây bệnh này cho nhau, nhanh như một cái hắt hơi, những con vật này hoặc là chết vì bệnh, hoặc là phải loại bỏ khỏi đàn. Vào năm 1989, tại một trường đại học ở miền bắc nước Đức, Friedrich Loeffler và Paul Froesch đã sử dụng các kỹ thuật lọc và pha loãng tương tự như Beijerinck và chứng minh rằng tác nhân gây bệnh lở mồm long móng cũng là một thực thể có thể đi qua bộ lọc và có khả năng tự nhân bản trong các tế bào sống. Loeffler và Froesch thậm chí còn lưu ý rằng, đó có thể chỉ là một trong toàn bộ các tác nhân gây bệnh cho đến nay vẫn chưa được khám phá, có thể bao gồm cả một số chủng gây bệnh cho người, dẫn đến các hiện tượng như bệnh đậu mùa. Nhưng ca nhiễm virus đầu tiên được ghi nhận ở người không phải là bệnh đậu mùa, mà là bệnh sốt vàng vào năm 1901. Trong khoảng thời gian William Gorgas đang ngăn chặn bệnh sốt vàng ở Cuba bằng cách diệt toàn bộ muỗi, Walter Reed và nhóm nhỏ của ông bao gồm các nhà vi trùng học đã chỉ ra rằng tác nhân gây bệnh sốt vàng thật ra đã được muỗi truyền từ người sang người. Tuy nhiên, họ không thể nhìn thấy tác nhân đó.

Sau này, các nhà khoa học đã bắt đầu sử dụng thuật ngữ “virus có thể đi qua bộ lọc”, một cách gọi hơi vụng về nhưng chính xác hơn từ chất độc dùng trước đó. Ví dụ, trong cuốn Rats, Lice and History (Chuột, Chấy và Lịch sử), một biên niên sử cổ điển về khám phá y học xuất bản năm 1934, tác giả Hans Zinsser đã tự tuyên bố “nghiên cứu về tác nhân gây bệnh ‘virus có thể đi qua bộ lọc’ đã khuyến khích tôi viết cuốn sách này.” Zinsser viết, những ‘sinh vật’ bí ẩn này đã gây ra nhiều dịch bệnh, ví dụ như bệnh đậu mùa, thủy đậu, sởi, quai bị, bại liệt, viêm não, sốt vàng, sốt xuất huyết, bệnh dại và cúm, chưa kể đến một số lượng lớn các vấn đề nghiêm trọng nhất của thế giới động vật. Zinsser cũng nhận ra rằng một số vấn đề nghiêm trọng ở động vật có thể trùng với loại thứ nhất, dịch bệnh ở người. Ông nhấn mạnh một điểm rất quan trọng: “Ở đây, trong bệnh do vi khuẩn gây ra, con người và động vật đã lây ký sinh trùng đã cho nhau.” Zinsser là một nhà tư tưởng có góc nhìn toàn diện, đồng thời là một nhà vi trùng học được đào tạo bài bản. Tám thập kỷ trước, ông đã cảm nhận được rằng virus là một trong những tác nhân nguy hiểm nhất gây bệnh lây truyền giữa động vật và người, mặc dù chúng mới chỉ mới được phát hiện trong thời gian gần đây.