Tại Ecbatana, Alexander dâng tế lễ theo thông lệ để cầu vận may; ông cũng tổ chức các cuộc tranh tài về thể thao và âm nhạc, đồng thời mở tiệc rượu cùng các tùy tùng của mình. Đúng lúc đó, Hephaestion lâm bệnh. Người ta kể rằng vào ngày thứ bảy của cơn sốt, sân vận động chật kín người vì hôm đó có cuộc thi thể thao dành cho các thiếu niên. Khi được tin Hephaestion đang trong tình trạng nguy kịch, Alexander tức tốc đến thăm, nhưng khi tới nơi thì người bạn ấy đã qua đời.

Các sử gia đã thuật lại nỗi đau buồn của Alexander theo nhiều cách khác nhau, song họ đều đồng lòng ở một điểm: ông vô cùng đau đớn. Về những việc ông đã làm để vinh danh Hephaestion, các ghi chép cũng rất đa dạng, tùy thuộc vào việc người viết mang lòng thiện chí hay đố kỵ đối với Hephaestion, hoặc thậm chí là đối với chính Alexander. Trong số những tác giả đưa ra các lời kể thiếu thận trọng này, vài người cho rằng mọi lời nói và hành động của Alexander nhằm bày tỏ nỗi đau tột cùng trước sự ra đi của người bạn thân thiết nhất thế gian đều là điều đáng vinh danh cho ông; ngược lại, những người khác lại cho rằng đó là hành vi đáng xấu hổ, không phù hợp với bất kỳ vị vua nào, huống chi là Alexander. Có người kể rằng ông đã nằm phủ phục trên thi hài người bạn suốt cả ngày, than khóc và nhất quyết không rời, cho đến khi bị các tùy tùng cưỡng ép đưa đi. Số khác lại nói ông nằm đó suốt cả ngày lẫn đêm. Lại có lời kể rằng ông đã treo cổ ngự y Glaucias vì sự bất cẩn trong việc kê thuốc; trong khi số khác lại quả quyết rằng chính ông đã bỏ mặc Hephaestion say sưa trong tiệc rượu để đi xem các trận đấu. Về việc Alexander cắt tóc mình để tưởng nhớ người đã khuất, tôi cho rằng điều này hoàn toàn có thể xảy ra, không chỉ vì những lý do khác mà còn vì ông luôn muốn noi gương Achilles, người mà ông đã khao khát được sánh ngang từ thuở thiếu thời.

Một số người khác lại nói chính tay Alexander đã điều khiển cỗ xe chở thi hài người bạn; nhưng tôi hoàn toàn không tin vào điều này. Lại có những lời khẳng định rằng ông ra lệnh san bằng ngôi đền của Asclepius tại Ecbatana; đây là một hành động man rợ, chẳng hề phù hợp với phong thái thường thấy của Alexander mà giống với sự kiêu ngạo của Xerxes hơn trong cách đối xử với thần linh—vị vua được cho là đã ném xiềng xích xuống biển Hellespont để trừng phạt nó. Tuy nhiên, có một ghi chép mà tôi thấy khá hợp lý: khi Alexander đang hành quân tới Babylon, ông được nhiều phái đoàn từ Hy Lạp yết kiến trên đường đi, trong đó có các sứ giả từ Epidaurus, và ông đã chấp thuận yêu cầu của họ. Ông còn trao cho họ một lễ vật để dâng lên Asclepius, kèm theo lời nhắn: "Dẫu Asclepius đã đối xử bất công với ta khi không cứu mạng người bạn đồng hành mà ta quý trọng như chính mạng sống của mình." Hầu hết các sử gia đều ghi lại rằng ông đã ra lệnh phải luôn vinh danh Hephaestion như một vị anh hùng; một số người còn kể rằng ông đã sai người đến đền thờ Ammon để hỏi ý thần xem liệu có được phép dâng tế Hephaestion như một vị thần hay không, nhưng Ammon đã đáp rằng điều đó không được phép.

Tuy nhiên, tất cả các nguồn tư liệu đều thống nhất về những sự thật sau: cho đến ngày thứ ba kể từ khi Hephaestion qua đời, Alexander không hề ăn uống hay đoái hoài đến vẻ ngoài của bản thân, mà chỉ nằm trên đất than khóc hoặc lặng lẽ sầu bi. Ông cũng ra lệnh dựng một giàn hỏa táng cho người bạn tại Babylon với chi phí lên đến 10.000 talent; một số người còn cho rằng con số ấy lớn hơn nhiều. Một sắc lệnh cũng được ban bố khắp các vùng lãnh thổ man di về việc cử hành quốc tang. Nhiều tùy tùng của Alexander đã dâng hiến bản thân và vũ khí của họ cho Hephaestion quá cố để bày tỏ lòng kính trọng; người tiên phong trong việc này là Eumenes, người mà ít lâu trước chúng ta từng nhắc đến là có bất hòa với Hephaestion. Eumenes làm vậy để Alexander không nghĩ rằng ông ta cảm thấy hả hê trước cái chết của Hephaestion. Alexander không chỉ định bất kỳ ai thay thế vị trí chỉ huy kỵ binh tùy tùng của Hephaestion, để danh tiếng của vị tướng ấy không phai nhạt trong đơn vị; phân đội kỵ binh đó vẫn mang tên Hephaestion và bức tượng của Hephaestion luôn được rước đi trước hàng ngũ. Ông còn quyết định tổ chức một cuộc thi thể thao và âm nhạc, quy mô hoành tráng hơn bất kỳ cuộc thi nào trước đó, xét cả về số lượng người tham gia lẫn số tiền chi ra. Ông đã chuẩn bị tổng cộng 3.000 người dự thi; và người ta kể rằng không lâu sau đó, chính những người này cũng đã tranh tài tại tang lễ của chính Alexander.